OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES MALIGNAS
Dra. Alicia Ramagli
Las enfermedades malignas son responsables del 20% de todas las muertes en los países desarrollados [1].
Nuestro país se encuentra en los primeros lugares en cuanto a la tasa de mortalidad por cáncer; ocupando el octavo lugar las mujeres y el 14° lugar los hombres [2]. (Ver cuadro 1, extraído de publicación de Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer).
Más del 70% de los pacientes con enfermedades malignas tienen dolores óseos y en 35-40% es debido a metástasis [1].
La incidencia de las metástasis óseas varía acorde al tumor primario, por ejemplo el 70-90% de los pacientes con cáncer de mama y casi todos los de próstata tienen metástasis óseas; sin embargo sólo menos del 10% de los neoplasmas digestivos dan metástasis óseas [1, 4, 6].
La razón de esta predilección por el esqueleto de algunos tumores no está bien conocida, depende de las características moleculares y celulares del tumor y también del tejido óseo y, en particular, del microambiente de las células en el hueso y medula ósea [1].
Teniendo en cuenta la alta frecuencia de compromiso óseo de cáncer de mama, próstata y mieloma queremos mostrar la gran incidencia por año de estos tumores en nuestro país. Cuadros 2-3-4 (extraídos de publicación de Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer):
Cuadro 2:
Cuadro 3:
Cuadro 4:
Las alteraciones óseas de las enfermedades malignas se manifiestan por: osteopenia y osteoporosis con o sin sus complicaciones (fracturas), metástasis óseas, desmineralización e hipercalcemia (vía humoral) y vinculada a los tratamientos hormonales o poliquimioterapia (PQT) [1, 5, 6]. (Cuadro 5).
Cuadro 5:
La osteopenia y osteoporosis son prevalentes en la mujer posmenopáusica. En los pacientes con enfermedad maligna el desarrollo de osteoporosis va a depender de la predisposición genética, del pico de masa ósea, del tipo de neoplasia y del tratamiento quimioterápico u hormonal, los cuales aumentan el riesgo de osteoporosis independientemente de la edad del paciente [11]. En el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata la deprivación androgénica mediante castración química o quirúrgica generalmente conlleva a una pérdida acelerada de la masa ósea [14].
Se debería realizar DMO a todo paciente con falla gonadal por quimioterapia y en aquellas mujeres tratadas con inhibidores de la aromatasa [11].
Las metástasis óseas tienen predilección por el esqueleto axial (vértebras y pelvis), determinando severa morbilidad y deterioro de la calidad de vida.
Pueden no incidir en la expectativa de vida, pero si determinan una calidad de vida comprometida [1].
Clásicamente se diferencian en metástasis osteolíticas, como en el cáncer de mama, y osteoblásticas, como en el cáncer de próstata [1, 4, 9].
Las metástasis se expresan clínicamente por dolores óseos (60-70%), fracturas en hueso patológico (30-50%) sobre todo fémur, húmero y raquis, síndrome de compresión medular (20-30%), la hipercalcemia (15%) puede llegar a ser una complicación importante y emergencia terapéutica [1, 3, 5, 6]. (Cuadro 6).-
Cuadro 6
Metástasis óseas. Clínica:
• Dolor óseo ................................ 60-70%
• Fractura en hueso patológico.....30-50%
fémur,humero, raquis.
• S. de compresión medular .........20-30%
• Hipercalcemia ...........................15%
La resorción ósea es el primer mecanismo para la destrucción ósea osteolítica en las metástasis óseas. Una vez en el microambiente óseo los factores de células tumorales estimulan directa o indirectamente (a través de los osteoblastos) la formación de osteoclastos y/o activa el mecanismo de resorción ósea [1, 4, 5, 7].
El mieloma es una neoplasia hematológica, produce destrucción sustancial del hueso con complicaciones que incluyen: hipercalcemia, dolor y fracturas. El mieloma es un ejemplo claro de la interacción bidireccional entre células tumorales y células óseas del huésped (Fig.1), ya que generalmente las células mielomatosas tienen factor activador de osteoclastos (OAFs) incluyendo IL1 y TNF, los cuales estimulan la resorción ósea, mientras las células óseas del huésped producen factores tales como: IL6, los cuales estimulan el crecimiento de células mielomatosas [ 1, 5, 6, 15, 16].
Fig.1. (Extraído de Russell G:Bone metabolism and its regulation. Bone markers, Eastell R,Baumann M.,Hoyle N,Wieczock L eds, Martin Duntz ltda, 2001,1-26).
Entre los factores sistémicos que actúan a distancia están la producción de calcitriol (1.25(OH)2D3) que, segregado por las células tumorales, induce hiperreabsorción ósea por vía humoral sin que las células neoplásicas estén en contacto con el hueso [13].
En los tumores sólidos con metástasis óseas , en el microambiente óseo durante el acto quimitáctico las células tumorales liberan proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTHrP), (90% cáncer de mama), y a nivel del hueso se liberan componentes de la matriz ósea (IL, TNF) los cuales pueden alterar las características de estas células aumentando el poder metastático. Las células cancerosas liberan PTHrP, la cual estimula los RANKL( receptores de membrana que intervienen en la activación y diferenciación de los osteoclastos) determinando osteoclastogénesis y aumento de la resorción ósea lo que determina liberación por las células óseas de factores de crecimiento ( TGF beta), el cual incide en las células tumorales produciendo más PTHrP [1, 3, 4, 11]. (Sector izquierdo de Fig. 1 y Fig. 2).
Fig.2.
La PTHrP se libera en 90% de las metástasis óseas del cáncer de mama y en el 20% de las metástasis no óseas [1, 6].
La proteína relacionada con la PTH se fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerce efectos biológicos similares y produce hipercalcemia a través de la resorción osteoclástica del hueso [1, 12].
La PTHrP es estructuralmente diferente a la PTH y no es reconocida en las pruebas clínicas para medir niveles de PTH. Por eso los pacientes con hipercalcemia paraneoplásica humoral mediada por PTHrP tienen niveles bajos o indetectables de PTH ya que se hallan inhibidos por la hipercalcemia [1, 13].
Para el diagnóstico de la causa de hipercalcemia es primordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismo primario la PTH está elevada; en la hipercalcemia por neoplasma la PTH es normal o baja [13].
El tratamiento con antiestrógenos (tamoxifeno) en pacientes con cáncer de mama puede asociarse a hipercalcemia por efecto citolítico [11].
Algunos tumores como el cáncer de próstata segregan factores que estimulan la proliferación osteoblástica dando metástasis óseas esclerosas [1].
En los tumores sólidos sin metástasis ósea (neo de mama, pulmón y riñón) la resorción ósea puede estar estimulada por factores como PTHrP, el cual también actúa como un mediador de hipercalcemia maligna (80%) [11].
La mayoría de los cánceres que han dado metástasis óseas son incurables y la meta del tratamiento es reducir las complicaciones y mantener una buena calidad de vida. Las metástasis óseas no son indicativas de enfermedad terminal. Por el contrario, la enfermedad puede tener un largo curso, teniendo, por ejemplo, para el neo de mama luego de la primera recurrencia una sobrevida de 16 a 24 meses y puede extenderse a varios años si las metástasis se limitan al esqueleto [1]. Es necesaria, entonces, una intervención paliativa.
El tratamiento de la osteopenia y osteoporosis en pacientes con enfermedades malignas, por ejemplo cáncer de mama, no difiere del de la mujer con osteoporosis sin cáncer de mama.
Se basa en aporte adecuado de calcio y vitamina D, hacer ejercicio físico, mantener un peso adecuado, evitar tabaquismo y consumo en exceso de alcohol, etc.
Como el mecanismo fisiopatológico del compromiso óseo de las enfermedades malignas es el aumento de la resorción ósea, el tratamiento más racional sería inhibir la resorción ósea.
Para lo cual se usan los bifosfonatos con muy buenos resultados en cáncer de mama, mieloma y recientemente en el de próstata [1, 6, 17, 18]. Varios estudios han demostrado que los bifosfonatos han reducido significativamente las complicaciones esqueléticas mejorando la calidad de vida [6, 11, 19, 20, 21]. Reducen el riesgo de fractura vertebral, puño y cadera de estos pacientes en un 30-50% [22].
El pamidronato i/v está estandarizado en el tratamiento de las metástasis óseas en el cáncer de mama. A la dosis de 90 mgr en infusión i/v cada 4 semanas sumado al tratamiento hormonal reduce significativamente la morbilidad por metástasis óseas osteolíticas [5, 7, 18,19].
Hay estudios en animales que se refieren al ibandronato (bifosfonato de tercera generación) como 50-100 veces más potente que el pamidronato [5]. Inhibe marcadamente la resorción ósea y es efectivo en el tratamiento de la hipercalcemia tumoral [5].
El ácido zoledrónico, a la dosis de 2-4 mg en infusión i/v en 15 minutos cada 3-4 semanas, es efectivo en el tratamiento de las metástasis óseas tanto osteolíticas como osteoblásticas y es bien tolerado [8, 23].
Los marcadores del turnover óseo son sensibles y específicos por lo que podrían usarse para el diagnóstico precoz de metástasis óseas. Aunque el valor clínico de estos marcadores a este fin no está aún demostrado, a excepción de la fosfatasa alcalina ósea en el carcinoma de próstata. Los marcadores de resorción ósea son sensibles a cambios en el turnover óseo inducido por el tratamiento [24]. Son útiles solamente para seguimiento de tratamiento, no son predictores de metástasis.
Una interrogante interesante sobre los bifosfonatos es: ¿cómo pueden reducir el tumor hacia el hueso o aun prevenir el desarrollo de metástasis esqueléticas en pacientes de riesgo? Hay trabajos experimentales al respecto [1].
Dada la severidad y gravedad que puede alcanzar la hipercalcemia maligna, constituyéndose en una emergencia terapéutica, hacemos una breve mención a su clínica y tratamiento.
La clínica de la hipercalcemia es muy variable. Puede ser asintomática, un hallazgo de laboratorio hasta manifestarse por una crisis hipercalcémica : con una hipercalcemia superior a 15 mg/dl, insuficiencia renal, obnubilación progresiva hasta el coma, HTA, diabetes insípida nefrogénica (debido a que la hipercalcemia antagoniza el efecto de la hormona antidiurética sobre el túbulo distal y colector determinando hiperosmolaridad urinaria, polidipsia, poliuria y nicturia), arritmias ventriculares, prolongación del intervalo QT en el ECG, constituyendo una emergencia médica [1, 13].
El tratamiento de la crisis hipercalcémica [1, 13] consiste en expansores de volumen con suero fisiológico entre 2-4 l/día, altas dosis de furosemide (80 mg/6h) con lo que aumenta la eliminación urinaria de calcio al disminuir la reabsorción por el túbulo renal. Cuidar la hipopotasemia e hipomagnesemia y reponer con cuidado en pacientes con insuficiencia cardíaca.
La calcitonina facilita la fijación ósea del calcio, disminuyendo los niveles de calcio sérico en pocas horas.
Los bifosfonatos de fijan a la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de los cristales. Comienza a actuar en las primeras 24 horas, tiene una vida media larga, persisten en el hueso varias semanas luego de su administración i/v. Son útiles en la hipercalcemia por aumento de la resorción ósea y tienen poca toxicidad.
Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de calcio (directamente o inhibiendo el metabolismo de la vitamina D). Su máxima eficacia es en la hipercalcemia de la intoxicación por vitamina D, pero es útil en la hipercalcemia del neo de mama y mieloma a la dosis de 1 mg/k/día y demora en ponerse de manifiesto 2-3 días.
En hipercalcemia con insuficiencia renal grave el tratamiento es la hemodiálisis con bajo calcio en el líquido de diálisis [1-13].
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