ASPECTOS GENÉTICOS EN OSTEOPOROSIS

Dra. Alicia Vaglio
Médico Pediatra y Genetista. Ex asistente del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay. Médico asistente extranjero de la Universidad René Descartes, París, Francia. Subdirectora del Instituto de Genética Médica del Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay.

 

Introducción

La agregación familiar de una patología es el primer elemento que lleva a pensar en una vertiente genética para la misma, ya sea por la acción de uno o más genes o de éstos interactuando con factores ambientales.

La evidencia epidemiológica surge del relevamiento genealógico al observar mayor frecuencia de la enfermedad en familias que en la población general.

Estudios familiares y de gemelos monocigóticos han demostrado que parte del riesgo de desarrollar osteoporosis está determinado genéticamente y la historia familiar de fracturas por osteoporosis es un factor de riesgo de padecerlas [1-10].

La figura 1 muestra la genealogía de una familia en la que se observan varios afectados en generaciones sucesivas, coherentemente con lo antes mencionado.

La información genética afecta en forma directa e indirecta al esqueleto. Directamente, determina el número, la forma y la estructura de cada uno de los huesos así como su masa, modelado y remodelado, la tasa de formación y resorción ósea. Indirectamente, establece la edad de la menarca, el número de folículos funcionantes, la concentración ovárica y sanguínea de estrógenos, la edad de la menopausia, etc. [11].

Para estimar el riesgo genético de osteoporosis puede utilizarse la presencia de varios polimorfismos comunes (genotipos o alelos alternativos) que tienen poco efecto individual, si se los considera aisladamente pero que sumados sus efectos actúan en conjunto [12-15].

Debe considerarse que la acción de estos genes puede variar con la edad (variación en la expresión del gene según edad cronológica) y en diferentes sitios del esqueleto [16-17]. El tamaño, la micro y macroarquitectura del hueso hacen a la resistencia a la fractura a determinada edad y condiciones metabólicas y ambientales; así como otros parámetros no esqueléticos como la función neuromuscular, visión, balance, tamaño corporal y fuerza muscular [18-21].

Además, la magnitud de su efecto individual puede diferir según la población y el ambiente por interacciones entre genes o gen-genes y factores ambientales [22- 25].

Para identificar él o los genes en cuestión se utilizan diferentes metodologías [26-29]. Se construye un modelo genético y se aplican secuencialmente varias técnicas: estudios de ligamiento observando como segrega, es decir, como se hereda el gene candidato que se plantea está ubicado (mapeado) cerca de otro gene conocido cuya ubicación (locus) en el cromosoma ya está identificada.

Estos estudios son laboriosos y requieren muchos integrantes vivos de varias generaciones de grandes familias estables, social y geográficamente.

Luego se realizan estudios de desequilibrio de ligamiento analizando la herencia de genes marcadores juntos de un cromosoma en una población con mayor frecuencia que lo esperado por el azar. Posteriormente se trata de identificar polimorfismos en esos genes candidatos y su asociación con el fenotipo clínico patológico, en este caso: osteoporosis.

Tabla 1. Genes candidatos mayores que muestran asociación con variaciones en la masa ósea.

	Gene	Proteína	Ubicación	Referencia
	candidato		cromosómica
Clasificación
biológica
Hormonas	VDR	Receptor de vitamina D	12q12-14	Morrison et al. 1994
calciotrópicas	ER- a	Receptor de estrógenos a	6q25	Sano et al. 1995
	ER- b	Receptor de estrógenos b	14q22-24	Ogawa et al. 2000
	CT	Calcitonina	11p15	Miyao et al. 2000a
	CTR	Receptor de calcitonina	7q21	Masi et al . 1998
	PTH	Hormona paratiroidea	11p15	Hosoi et al. 1999
	PTHR1	Receptor 1 de h. paratiroidea	3p22-21	Minagawa et al. 1999
	CYP19	Aromatasa	15q21	Masi et al . 2001
	GCCR	Receptor de glucocorticoides	5q31	Huizenga et al 1998
	CaSR	Receptor sens. de calcio	3q13-21	Tsukamoto et al . 2000 a
	AR	Receptor de andrógenos	Xq11-12	Sowers et al. 1999
Citoquinas factores de crecimiento y receptores	TGF- B 1	Factor transf. crecimiento B 1	19q13	Langdahl et al . 1997
	IL-6	Interleuquina-6	7p21	Murray et al . 1997
	IGF-1	F1. crecimiento tipo insulina	12q22-24	Miyao et al . 1998
	IL-1ra	Recept. Antagonist. interleu. 1	2q14	Keen et al . 1998
	OPG	Osteoprotegerina	8q24	Arko et al . 2002
	TNF- a	Factor a de necrosis tumoral	6p21	Fontova et al . 2002
	TNFR2	Recept.2 factor tum. Necrosis	1p36	Spotila et al. 2000
Proteínas de la matriz ósea	COL1A1	Colágeno tipo 1 A1	17q21-22	Grant et al. 1996
	COLA2	Colágeno tipo 1 A2	7q22	Suuriniemi et al. 2002
	BGP	Osteocalcina	1q25-31	Dohi et al. 1998
	MGP	Proteína de la matriz Gla	12p13-12	Tsukamoto et al. 2000b
2000b	AHSG	Glicoproteína a-2-HS	3q27	Dickson et al. 1994
Miscelánea	ApoE	Apolipoproteína E	19q13	Shiraki et al . 1997
	MTHFR	Metilentetrahidrofolatoreduct.	1p36	Miyao et al. 2000b
	P57 (KIP2)	Inibidor1c quinasa ciclino dep.	11p15	Urano et al. 2000
	HLA-A	Complejo Histocomp. Mayor	6p21	Tsuji et al . 1998
	PPAR- y	Receptor y prolif. peroxi. act.	3p25	Ogawa et al. 1999
	FRA-1	Antígeno-1 vinculado al fos	11q13	Albagha et al. 2002
	RUNX-2	Factor 2 transcript. Runt	6p21	Vaughan et al . 2002
	Klotho gene	Proteína Klotho	13q12	Kamano et al . 2002
	WRN	Helicasa Werner	8p12-11	Ogata et al. 2001

(Modificado de Journal of Endocrinology 2003. 177: 147-196)

Los polimorfismos pueden consistir en sustituciones de una o más bases que forman el ADN: adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G), variaciones en la región promotora o reguladora del gene que modifica su expresión o variaciones en la longitud de determinadas secuencias del gene.

Si bien la lista de genes candidatos mayores que muestran asociación con las variaciones en la masa ósea es numerosa, (tabla 1), los más extensamente estudiados han sido el gene del receptor de la vitamina D, el gene del colágeno tipo 1 Alfa 1, y el gene del receptor de estrógenos.

Gene del receptor de vitamina D (VDR)

La vitamina D regula la diferenciación de las células óseas, el recambio óseo y la homeostasis del calcio.

En el gene del VDR que mapea en el cromosoma l2 (l2q 13 – l4) se han identificado polimorfismos moleculares mediante el uso de enzimas de restricción que cortan el ADN en sitios específicos. Con las enzimas de restricción BsnI, ApaI y TaqI se reconocen tres polimorfismos en el gene VDR definidos como alelos b ó B, a ó A y t ó T, respectivamente. Los genotipos posibles son bb, Bb ó BB; aa, Aa ó AA y tt, Tt ó tt.

Estos polimorfismos actuarían modulando la absorción intestinal de calcio, el pico de masa ósea y la pérdida ósea vinculada a la edad [30-37].

Aunque la correlación genotipo – fenotipo de estos polimorfismos en diferentes poblaciones muestra resultados variables y controversiales [31], [38-46], parecería que los genotipos bb ó TT son los que ofrecen mejores ventajas en términos de metabolismo óseo, homeostasis del calcio, acumulación de calcio durante la infancia y retención de hueso en la edad adulta [32, 47].

Los genotipos BB ó tt conferirían mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.

Estos polimorfismos han sido estudiados en su interrelación con otros factores no genéticos como el suplemento de calcio y la hormonoterapia de reemplazo (HTR) [15].

Un estudio realizado en 328 personas mostró que el aumento en la densidad mineral, osea (DMO) en respuesta a la incorporación de calcio, estaba presente solamente cuando el genotipo era bb [41]. Sin embargo, en otro estudio en niñas prepúberes a las que se aumentó el calcio en la dieta se observó el efecto opuesto con aumento de calcio en chicas con genotipo Bb y posiblemente BB [48].

Estos hallazgos plantearían que la eficiencia en la absorción del calcio disminuye con la edad más significativamente en las personas BB que en las bb.

En relación a la ganancia en DMO en pacientes tratadas con HTR, y su variación según el genotipo VDR, tendrían mayor beneficio las pacientes con genotipo TT [49-51].

La respuesta al tratamiento con bifosfonatos en combinación con suplemento de calcio también se encontró influenciada por los genotipos de VDR en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas [52].

Otro polimorfismo de VDR estudiado es el Fokl [53, 54] con los alelos F y f. Se vincula a la absorción del calcio y la DMO que sería mayor en los individuos con genotipo FF que en los ff.

Gene del colágeno tipo 1 Alfa 1 (COL 1 A 1)

El colágeno tipo l es la proteína más abundante del hueso.

El polimorfismo denominado Sp1 consiste en la sustitución de una guanina (G) por una timidina en el primer intrón del gene determinando las alternativas genotípicas G/G (SS); G/T (Ss) y T/T (ss). Se han correlacionado con el fenotipo clínico en relación a DMO y fracturas [55, 56].

La expresión fisiológica del polimorfismo Sp1 muestra diferencias entre ambos alelos consistentes con aumento de producción de la cadena alfa 1 en pacientes con alelo S que determinarían disminución en la fuerza del hueso.

La importancia de los polimorfismos de Sp1 en el metabolismo del hueso ha sido puesta en evidencia por dos metanálisis [56, 57] que mostraron asociación significativa entre los alelos s y la baja densidad mineral ósea y relación con la prevalencia de fracturas, con mayor efecto para fracturas vertebrales.

Según el trabajo de Mc Guigan y col [58] el genotipado de Col1A1 predice fracturas independientemente de la masa ósea, si bien otros trabajos no lo han confirmado.

La asociación del Sp1 con la DMO ha sido también establecida en niñas prepúberes [59, 60] y hombres añosos [21].

El genotipo ss se asocia con mayor pérdida ósea y niveles aumentados de recambio óseo.

También se ha encontrado asociación entre Sp1 y la respuesta al tratamiento con bifosfonatos en mujeres posmenopáusicas con osteopenia aunque esta asociación fue significativa solamente en la cabeza femoral sugiriendo un efecto sitioespecífico del polimorfismo [61].

El riesgo de fractura estaría mediado por variaciones en la geometría del hueso especialmente la cabeza femoral, en los pacientes Ss ó ss mayor que en los SS determinando aumento de riesgo de fractura en los primeros [62].

Gene del receptor de estrógenos (RE)

Los estrógenos regulan el recambio óseo y el crecimiento esquelético por interacción con el receptor de estrógenos.

Se han estudiado varios polimorfismos del gene del RE, especialmente los repetidos TA en la región promotora y las sustituciones T por C y A por G en el primer intrón [63-71].

El polimorfismo de repeticiones TA afectaría la masa ósea modificando el número de receptores de estrógenos [67].

Los polimorfismos intrónicos definidos como Pvu II y X ba I modificarían la masa ósea pero las bases funcionales para esta acción no estarían aún claramente definidas. Los alelos p y X estarían asociados con mayor DMO y los genotipos xx y PP se correlacionarían con menor DMO [63, 66, 71].

Estas diferencias tenderían a disminuir con la edad y eventualmente a desaparecer en el período posmenopáusico tardío [72] lo que cuestionaría su valor como factor predictivo para osteoporosis y fracturas [73].

Por otra parte, otros estudios no encontraron asociación entre los genotipos del RE y la DMO, historia de fracturas ni fuerza muscular en mujeres añosas [74].

Otros polimorfismos génicos

La mayoría provienen de genes que codifican importantes vías del metabolismo y la homeostasis del hueso. Entre ellos se describen los genes para el factor de crecimiento transformante b 1 (TGF– b 1) [75-77] con funciones en la formación y resorción ósea, Interleukina 6 (IL–6) [78, 79] que regula la diferenciación del osteoclasto y puede mediar en algunas acciones de las hormonas sexuales en el hueso, calcitonina (CT) [80] que inhibe la resorción ósea por el osteoclasto, receptor de calcitonina (CTR) [81, 82] y el antagonista del receptor de Interleukina 1 (IL–1) [83].

Además de las acciones individuales de los genes mencionados y las variaciones determinadas por sus polimorfismos se han realizado estudios cruzados entre algunos genes candidatos entre sí con otras características determinadas genéticamente y con factores ambientales [12, 13, 17, 60, 81, 84]. Se destacan, entre otros, los estudios cruzados para la edad [81], raza [31, 86], incorporación del calcio [22, 41], suplementación con vitamina D [89], terapia de reemplazo hormonal [49, 90], ingesta de cafeína [25], y concentración de testosterona [91].

Los resultados reflejan la determinación multifactorial de la DMO y su pérdida.

En suma

Si bien se han realizado importantes avances en el conocimiento de los mecanismos de producción de la osteoporosis, especialmente el rol de algunos polimorfismos génicos y factores ambientales, algunos de estos hallazgos no han podido ser reproducidos mientras que otros son controversiales y requieren de mayor investigación.

La definición de las complejas interacciones de los factores genéticos entre sí y con factores ambientales colaborará al desarrollo de estrategias de prevención y mejor tratamiento.

Además permitirá realizar asesoramiento genético precisando el riesgo de ocurrencia o recurrencia familiar de esta enfermedad, lo que al momento actual sólo puede efectuarse empíricamente.

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