Capítulo 22
NUEVAS DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Drs. Albanese M, Hernández J, Chijani V.
El futuro del tratamiento del paciente con osteoporosis viene siendo objeto de una muy extensa investigación básica y clínica. Por el momento parece ser que las principales líneas para el futuro serán la mejor definición del paciente a tratar, con el objeto de mejorar sustancialmente la relación costo-beneficio e incluir en los tratamientos a los pacientes en los que éste se encuentre claramente indicado.
En la actualidad existen muchos pacientes subdiagnosticados, así como muchos supratratados.
El uso juicioso de los bifosfonatos en administraciones orales en dosis semanales, o incluso mensuales o en administraciones intravenosas a intervalos prolongados, junto con una adecuada administración de calcio y vitamina D parecen ser las bases adecuadas para el tratamiento en los años venideros.
Actualmente en el mercado internacional se están utilizando drogas que tienen un mecanismo de acción distinto a los bifosfonatos (que aún no están disponibles en nuestro medio).
La administración de estimuladores de la formación ósea, como la PTH, son una importante adición al arsenal terapéutico, especialmente en la osteoporosis vertebral severa con aplastamientos vertebrales.
El ranelato de estroncio parece ser una droga prometedora, por su doble mecanismo de acción.
Ranelato de estroncio
El estroncio es un elemento natural que es bien tolerado cuando se lo conjuga con el ácido ranélico. Como no lo hacen otras terapias para las osteoporosis existentes, el ranelato de estroncio realmente promueve la formación neta del hueso, activando preferentemente los osteoblastos.
Parece ser una herramienta terapéutica muy novedosa en el terreno de la osteoporosis, que está esperando su aprobación para incursionar en el mercado farmacéutico.
Tiene un mecanismo de acción novedoso pues, además de aumentar la osteoformación, inhibe la osteorresorción.
El ranelato de estroncio puede prevenir tanto las fracturas de cadera como las vertebrales en mujeres mayores de 70 años de edad. Es una droga eficaz y de rápida acción en la reducción del riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas (en terapias de un año de duración).
Los estudios de fase 3 de este fármaco se realizaron en 12 países, involucrando 75 centros, se estructuraron 3 estudios y participaron 9.196 pacientes durante 5 años.
1) FIRST FRACTURE internacional Run-in for Stroncio Ranelate trial.
2) El estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) que involucra a 1.649 mujeres de edad posmenopaúsica que habían padecido al menos una fractura y mostró que el estroncio había reducido el riesgo de una futura fractura en 49% y 41% a los tres años.
3) El otro estudio TROPOS (Treatment of Periophereal Osteoporosis) que incluyó unas 5.000 mujeres en posmenopausia que tenían una baja densidad ósea y los resultados preliminares mostraron una reducción del riesgo de fractura periféricas del 16 %, y 41% de reducción del riesgo de fracturas de cadera.
Los dos últimos estudios fueron prospectivos, randomizados, doble ciego, comparando pacientes que recibían ranelato de estroncio, calcio y vitamina D con un grupo control que recibió placebo, calcio y vitamina D. En los dos estudios la dosis de ranelato de estroncio fue de 2 gramos por día por vía oral.
Bibliografía
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[3] Fuleihan GEH. Strontium ranelate, a novel therapy for.
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[5] Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanism of action and therapeutic potencial of strontium in bone. Calcified tissue Internacional Vol 69 –No. 3, Sept. 2001: 121-129.
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[7] Meunier PJ, Reginster J.Y. Design and methodology of the phase 3 trial for the clinical developmentof stronciun ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Internacional. 2003. Vol. 114, Supl. 3: S1-S76.
[8] Sawicki A, Reginster J Y, Roux C, et al. Strontium ranelate reducesu the risk of vertebral fractures in postmenopausal women wiht osteopenia- Osteoporosis intenational 2004; 15 (suppl 1) abstract P430 SA.
[9] Rizzoli R, Reginster JY, Díaz Curiel M, et al. Patients at high risk of hip fracture benefit from treatment with strontium ranelate Osteoporosis Intenational 2004; 15 (suppl 1): abstract OC 39.
[10] Boivin G, Delofrre P, Perrat B, Panczer G, Boudeulle M, et al.
[11] Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone afte strontium salt (S12911= administration). Journal of bone mineral rearseach Vol 11, number 9, 1996.
[12] Rizzoli. Se demuestra que el ranelato de estroncio reduce fracturas en mujeres mayores con osteopenia y osteoporosis. In: www.jointandbone,com
[13] Meunier P. Strontium ranelate in osteoporosis: new option soon?
In: www.jointandbone,com
PARATOHORMONA
Aunque es mejor conocida por ser promotora de la resorción ósea y elevar los niveles de la calcemia, la paratohormona ha sido conocida desde la década de los 30 por sus propiedades anabólicas en el hueso, pero recién en estos últimos años se comienzan a utilizar sus usos terapéuticos.
Hasta hace muy poco tiempo el único agente del arsenal terapéutico con efecto anabólico con que se contaba era el fluoride, con una acción no bien aceptada en cuanto a la calidad de hueso obtenida, pues si bien aumentaba la masa ósea se discutía la resistencia del mismo [1].
Como ya es muy conocido, hasta el momento, en el tratamiento de la osteoporosis, básicamente actuamos bloqueando la resorción ósea mediante terapias antirresortivas, ya sea disminuyendo el turnover del osteoclasto o bloqueando su actividad, de manera que los pacientes sometidos a estos tratamientos experimentan modestos aumentos de su masa ósea y se reduce en forma significativa el riesgo de fracturas. Ahora, si bien las terapias antirresortivas previenen las futuras pérdidas de hueso, ellas no permiten restaurar la microarquitectura ósea alterada.
En contraste con las evidencias que van surgiendo, al parecer la PTH (terparatide) (hormona paratiroidea recombinante humana 1-34) directamente estimula la nueva formación ósea, aumentando la masa ósea y mejorando la microarquitectura del hueso que había sido alterada.
En función de la expectativa de este nuevo tipo de sustancias que constituyen un nuevo y valioso elemento terapéutico en el tratamiento de la osteoporosis, es que mostramos la experiencia aportada en el marco del “Congreso Mundial IOF” en Río de Janeiro en mayo 2004” por el Prof. Dr. Jean-Yves Reginster:
Presentó el teriparatide que se comercializa en USA desde noviembre del 2002 y en Europa desde junio del 2003.
En el trabajo sobre “Fracture Prevention Trial” [2] muestra el estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, multicéntrico de 1.637 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y con una historia de por lo menos una fractura vertebral.
Las pacientes se autoadministraron diariamente inyecciones por vía subcutánea de teriparatide 20, 40 microgramos/día o placebo por un período promedio de 19 meses.
Se les suplementó con calcio 1000 mg/día y vitamina D 400 a 1200 Ui/ día.
Las pacientes se estudiaron con Rx y densitometrías al inicio y al final del tratamiento (0 y 20 meses).
Al final de esta primera fase de tratamiento se observó que las pacientes tratadas con 20 mcg de teriparatide experimentaron:
-65% de reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales y 53% de no vertebrales versus placebo;
-aumentó la densidad ósea lumbar en un 9,7% y la del cuello femoral en un 2,8%;
-menor frecuencia de nuevos episodios dolorosos lumbares o de empeoramiento de dolores preexistentes (23% de placebo, 17% del grupo TPTD 20 y 16% del grupo TPTD 40);
-0.21 cm de pérdida de estatura. Se vio que el grupo placebo perdió 1.11 cm promedio, y 0.31 cm el grupo TPTD 40.
En cuanto a tolerancia medicamentosa, el teriparatide fue en general bien tolerado. El mayor evento significativo observado fue el de calambres en los miembros inferiores. En el grupo de 40 mcg se observó, además, cefaleas y náuseas que lo hacen menos tolerable.
En una segunda etapa se hizo el seguimiento a un 77% de dichas pacientes (1.262) que fueron incluidas en un estudio de 30 meses de duración con una visita a los 6 meses, a los 18 meses y a los 30 meses [3].
De este seguimiento se destaca nuevamente que las pacientes tratadas con teriparatide continuaron durante ese período de tiempo con una menor incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales comparadas con aquellas pacientes que utilizaron el placebo durante el estudio.
El Profesor Dr. Reginster culminó su presentación resumiendo:
“el teriparatide es un agente osteoformador clínicamente útil que estimula en forma directa al osteoblasto que resulta en la formación de hueso nuevo, aumentado la masa ósea, mejorando la estructura del hueso con el consecuente aumento de la resistencia del hueso y la reducción del riesgo de fractura que ello comprende, situación que se mantiene luego de cesado el tratamiento” [4, 9].
La dosis óptima es de 20 mcg/día, en función de los resultados y la tolerancia.
¿Cómo actúa la PTH?
Hay evidencias de que un componente de la actividad celular de PTH aumenta el número y la actividad de osteblastos induciendo la trasformación de células óseas en osteoblastos sin estimular a la serie precursora [6].
Otra vía es que la PTH aumentaría la vida media del osteoblasto maduro diminuyendo la apoptosis [7]. A su vez, otro agente anabólico como la prostaglandina E 2 también bloquea la apoptosis del osteoblasto.
Este efecto anabólico de la PTH se debe a una administración intermitente y con un corto pico sanguíneo, pues estos picos cortos de PTH permiten la estimulación de transcriptores específicos de los osteoblastos como el Cbfa1 que estimulan el pasaje de fibroblasto a osteoblasto.
Si la PTH fuera administrada en forma intravenosa, por ejemplo 2 horas/ día, veríamos la pérdida de masa ósea y a los osteoclastos resorbiendo hueso. Esto último sería por la activación del sistema Rank-Rankl estimulando la producción de osteoclastos [8].
Bibliografía
[1] Canalis E. The Journal of Clinical Investigation, July 2000: Vol. 106 Number 2 .
[2] Zanchetta N, et al. New England Journal Medicine 2001; 344: 1434-41.
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[4] Krege J, et al. Arthritis Rheumatism 2003 (Suppl.9): S 450.
[5] Reginster JI. Teripartide Unique Treatment for Advanced Osteoporosis. World IOF Congress, Rio de Janeiro May, 2004.
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[7] Jilka R, et al. J. Clin. Invest. 104, 439 (1999).
[8] Gowen M, et al. J. Clin. Invest. 105, 1595 (2000). Nemeth and Fox . Trends Endocrinol. Metab. 10, 66 (1999).
[9] Rodríguez Arboleya L. Sección de Reumatología. Hospital de Cabueñes. Gijón. Asturias. España. Horizontes en el tratamiento farmacológico de la osteoporosis Rev. Esp. 1 Enero 2004. Volumen 31. Número 01: 31-37. [Medline]