Capítulo 21
USO DE CALCITONINA EN LA PREVENCIÓN
Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Dra. Raquel Teijeiro
La osteoporosis (OP) es una afección ósea caracterizada por una disminución de la densidad de la masa ósea y una alteración de la microarquitectura trabecular. Ambas cosas conllevan a un aumento de la fragilidad del hueso y lo exponen a un mayor riesgo de fractura.
Las múltiples terapias para prevenir y tratar osteoporosis, tanto en mujeres como en hombres, se han basado hasta ahora, fundamentalmente, en la inhibición de la reabsorción ósea. Últimamente han aparecido fármacos que estimulan la formación del hueso.
¿Que lugar tiene la calcitonina en la prevención y el tratamiento de la OP?
La calcitonina es una hormona secretada por las células C de la glándula tiroides, es un péptido formado por 32 aminoácidos. Además de su acción sobre el hueso actúa también a nivel renal, gastrointestinal y del sistema nervioso central.
A nivel del hueso ejerce una fuerte inhibición de los osteoclastos, a los que se une a través de receptores de membrana, dando como resultado una inhibición de la reabsorción ósea [1, 2]. Calcitoninas de diferentes especies son efectivas en humanos, pero la calcitonina de salmón es la más ampliamente comercializada. Es la de mayor potencia en humanos debido a su gran afinidad por los receptores de calcitonina humanos (tiene una afinidad 40 veces mayor que la calcitonina humana) además de tener un clearence mas bajo [1]. Es estructuralmente muy similar a la calcitonina humana. Es un potente inhibidor de la resorción ósea actuando directamente sobre los osteoclastos.
Promueve, además, la excreción urinaria de calcio, fosfato, sodio, magnesio y potasio, disminuyendo la reabsorción tubular de los mismos a nivel del riñón. Aumenta la secreción yeyunal de agua, sodio, potasio y cloro.
La única otra calcitonina usada en la práctica clínica es la calcitonina humana, que si bien es mucho menos potente es también mucho menos antigénica que la calcitonina de salmón.
La mayor parte de los ensayos clínicos publicados han usado calcitonina de salmón por ser ésta la de mayor efectividad.
Su uso fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) por vía subcutánea, intramuscular e intranasal [1, 4, 9]. Se aprobó como agente terapéutico en la hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget y en la osteoporosis posmenopáusica (OP).
La biodisponibilidad de la calcitonina nasal es sólo de un 25% si la comparamos con la intramuscular, de manera que el efecto biológico de 50 UI de calcitonina intramuscular equivale a 200 UI de calcitonina nasal [10].
Hay otras diferencias entre las distintas presentaciones de calcitonina:
La absorción vía intranasal es más lenta que por vía parenteral.
Los efectos secundarios (náuseas, vómitos, vasodilatación) son mucho menos frecuentes con la vía nasal [1, 11].
La vía nasal da una analgesia más efectiva que la vía parenteral.
Por estas razones se prefiere el uso por vía nasal.
Eficacia de la calcitonina en la prevención
La aceleración de la pérdida de la masa ósea en la perimenopausia es debida fundamentalmente a un aumento de la resorción ósea. Esto ha llevado a que se hicieran múltiples estudios tendientes a valorar la eficacia de la calcitonina para disminuir la pérdida ósea de la posmenopausia.
En un estudio randomizado fueron estudiadas 52 mujeres posmenopáusicas. A un grupo se le administró calcitonina de salmón y placebo al grupo-control. Todas recibieron suplementación de calcio. Después de dos años de tratamiento la densidad ósea de columna vertebral aumentó en un 2,5% en el grupo tratado mientras disminuyó un 5,7% en el no tratado [5]. La masa ósea del cuerpo total y del antebrazo no mostró diferencias.
Otros estudios han mostrado resultados similares [3, 4, 6, 12, 1).
En otro estudio realizado en mujeres con menos de 5 años de menopausia a las que se les administró calcitonina en dosis de 50,100, y 200 UI, más 750 mg de carbonato de calcio, durante tres meses, se valoró la reducción de los marcadores de reabsorción. Se observó una reducción significativa de estos marcadores (DPD), que estuvo en relación con el aumento del recambio óseo de base al inicio del tratamiento. No se encontró variación significativa en relación a la dosis de calcitonina utilizada [26].
La calcitonina en combinación con la suplementación de calcio en mujeres posmenopáusicas parece ser particularmente más efectiva en aquellas pacientes con alto recambio óseo [31].
Eficacia de la calcitonina en el tratamiento de la osteoporosis establecida
La calcitonina ha sido utilizada en el tratamiento de la osteoporosis establecida durante años, aunque actualmente la evidencia de su efectividad es controversial.
En un estudio sobre calcitonina y OP, 208 mujeres osteopénicas fueron tratadas con calcio y calcitonina de salmón intranasal en dosis diarias de 50, 100, o 200 UI o placebo, durante dos años. La media de la densidad mineral ósea aumentó en las pacientes tratadas con calcitonina en forma dosis dependiente, obteniéndose un máximo efecto con dosis diarias de 200 UI. Su uso se asoció también con una significativa disminución en la producción de fracturas en comparación con el grupo tratado con placebo [7], esto ha sido confirmado en otros estudios [13].
En un estudio prospectivo (PROOF), realizado en un total de 1255 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecida después de un seguimiento de 5 años, la calcitonina intranasal, administrada en dosis de 200 UI, redujo en un 33% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales. No se observaron resultados destacables en los grupos tratados con 100 y 400 UI, ni en el riesgo de fractura femoral u otras fracturas periféricas. El aumento de la masa ósea y las variaciones de los marcadores óseos fue escaso aunque significativamente mayor que con placebo [29].
Recientemente se ha publicado una serie de 50 mujeres con edades comprendidas entre 70 y 80 años con fracturas intertrocantéreas, a las que se dividió en dos grupos, uno tratado con calcitonina 200 UI diariamente durante tres meses, y un grupo control tratado con placebo. La calcitonina redujo significativamente el aumento de la reabsorción ósea en estos pacientes y podría prevenir la incidencia de nuevas facturas peritrocantéreas contralaterales en el anciano. Se requieren más estudios para confirmar estos hallazgos [30].
Un meta-análisis en el que se incluyeron 30 estudios randomizados, en mujeres tratadas con calcitonina en comparación con otras terapias, concluye que la calcitonina aumenta la densidad mineral ósea en columna lumbar y disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales. No hubo reducción del riesgo de fracturas no vertebrales [32].
Se ha encontrado histología normal en sujetos osteoporóticos tratados con calcitonina durante dos años [14].
Sin embargo, el efecto beneficioso de la calcitonina en otros sitios del esqueleto distintos a la columna no ha sido demostrado [7, 9, 12, 13, 16, 27, 32].
Un estudio comparando: alendronato versus calcitonina, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis luego de 12 meses de tratamiento, mostró un aumento significativamente mayor de la densidad mineral ósea en cadera y columna vertebral, y una mayor de la disminución del recambio óseo, en el grupo tratado con alendronato. La calcitonina es menos efectiva en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica que los bifosfonatos [19].
Casi todos estos estudios han sido realizados en mujeres posmenopáusicas, sin embargo hay evidencias de que la calcitonina también es efectiva en el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides [17, 18].
La calcitonina preserva la masa ósea durante el primer año de terapia corticoidea en comparación con placebo en columna vertebral, pero no lo hace a nivel del cuello femoral [2].
Un ensayo randomizado, doble ciego, placebo control en hombres con osteoporosis idiopática, mostró que la calcitonina administrada vía nasal durante 12 meses, produjo un aumento significativo de la densidad mineral ósea en columna lumbar y una disminución del recambio en comparación con el grupo placebo. Por el contrario, no se observaron cambios a nivel del cuello femoral ni en la región trocantérea [27].
Efecto de la calcitonina en el dolor óseo
La calcitonina tiene un efecto analgésico en pacientes osteoporóticos con fractura vertebral. En un estudio randomizado, en 56 pacientes de sexo femenino con fractura vertebral atraumática, tratadas con calcitonina 100 UI I/M diariamente, el dolor mostró ser significativamente menor que en el grupo de pacientes tratadas con placebo [20].
Estos hallazgos han sido confirmados en otros estudios [21].
Se ha sugerido que la vía nasal sería más efectiva para calmar el dolor que la vía parenteral [21]. Este efecto analgésico la diferencia de otras drogas utilizadas en OP. En este sentido puede ser considerada la droga de elección en pacientes con dolor agudo por fractura vertebral osteoporótica. El mecanismo por el cual produce analgesia en estos casos no está claro. Se ha sugerido, como posible mecanismo, el aumento de los niveles de endorfinas inducido por la calcitonina [10].
Desventajas de la calcitonina
Entre las principales desventajas del uso de la calcitonina en pacientes con osteoporosis se destacan la frecuencia de efectos secundarios y el costo elevado.
Se ha demostrado, también, que con el uso prolongado se desarrollan anticuerpos y resistencia al tratamiento [1]. En pacientes con enfermedad de Paget, luego de períodos prolongados de tratamiento con calcitonina, se observa una elevación de la fosfatasa alcalina por la aparición de resistencia [4, 5]. Esta resistencia es fácil de pesquisar en la enfermedad de Paget, sin embargo en osteoporosis es más difícil de demostrar. En este sentido, la calcitonina nasal ha mantenido su eficacia en la prevención de la pérdida ósea perimenopáusica luego de 5 años de tratamiento en forma continua [4].
Otras desventajas a tener en cuenta son las siguientes:
• la magnitud del aumento de la densidad mineral ósea parece ser menor con este tratamiento que con estrógenos [22] o con bifosfonatos [19, 23],
• no produce efecto protector sobre la osteoporosis de cadera ni disminuye el riesgo de fractura en cadera y esqueleto periférico, como lo hace en columna vertebral [2, 12, 29].
Conclusiones
Para concluir, y a modo de resumen, enumeramos sus efectos y sus desventajas con respecto a otros tratamientos antirreabsortivos:
• preserva y aumenta la densidad mineral ósea de la columna vertebral con un efecto significativo, pero moderado,
• reduce los marcadores óseos de reabsorción, también en forma moderada pero significativa,
• reduce el riesgo de fractura vertebral pero en menor grado que los bifosfonatos,
• no ha demostrado ser efectiva en las fracturas no vertebrales,
• tiene un efecto analgésico cuyo mecanismo no ha sido completamente dilucidado.
No es una droga de primera elección.
En primer lugar porque otros tratamientos antirreabsortivos son más efectivos y tienen una muy buena tolerancia (bifosfonatos).
En segundo lugar, por su alto costo, por sus efectos secundarios, por el posible desarrollo de resistencia y porque no hay evidencia de su efectividad en la fractura de cadera.
¿Cuándo la indicamos?
• En el paciente con fractura vertebral aguda y dolor, hasta tanto se alivie el dolor.
• Y en la osteoporosis posmenopáusica, en aquellos pacientes que no toleran los bifosfonatos.
La dosis habitualmente utilizada es 200 UI vía/nasal por día.
Si la adherencia al tratamiento diario es mala se pueden hacer 200 UI tres veces por semana.
Si las náuseas o la vasodilatación son un problema, se puede hacer una dosis de antihistamínicos ½ hora antes de la administración de la calcitonina.
Algunos autores han propuesto que dosis menores de 50 UI intranasal serían tan efectivas como las altas dosis [25].
Bibliografía
[1] Carstens JHJr, Feinblatt JD. Future horizons for calcitonin: a U.S. perspective. Calcif Tissue Int 1991; 49 Suppl 2:S2.
[2] Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998; 338: 736.
[3] MacIntyre I, Stevenson JC, Whitehead MI, et al. Calcitonin for prevention of postmenopausal bone loss. Lancet 1988; 1: 900.
[4] Reginster JY, Meurmans L, Deroisy R, et al. A 5-year controlled randomized study of prevention of postmenopausal trabecular bone loss with nasal salmon calcitonin and calcium. Eur J Clin Invest 1994; 24:565.
[5] Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C, et al. Effect of salcatonin given intranasally on early postmenopausal bone loss. BMJ 1989; 299: 477.
[6] Gennari C, Agnusdei D, Montagnani M, et al. An effective regimen of intranasal salmon calcitonin in early postmenopausal bone loss. Calcif Tissue Int 1992; 50:381.
[7] Overgaard K, Hansen MA, Jensen SB, et al. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: A dose-response study. BMJ 1992; 305: 556.
[8] Overgaard K, Hansen MA, Nielsen VH, et al. Discontinuous calcitonin treatment of established osteoporosis--effects of withdrawal of treatment. Am J Med 1990; 89: 1.
[9] Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C, et al. Nasal calcitonin for treatment of established osteoporosis. Clin Endocrinol 1989; 30: 435.
[10] Overgaard K, Agnusdei D, Hansen MA, et al. Dose-response bioactivity and bioavailability of salmon calcitonin in premenopausal and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 344.
[11] Reginster JY, Franchimont P. Side effects of synthetic salmon calcitonin given by intranasal spray compared with intramuscular injection. Clin Exp Rheumatol 1985; 3: 155.
[12] Civitelli R, Gonnelli S, Zacchei F, et al. Bone turnover in postmenopausal osteoporosis: effect of calcitonin treatment. J Clin Invest 1988; 82: 1268.
[13] Rico H, Revilla M, Hernandez ER, et al. Total and regional bone mineral content and fracture rate in postmenopausal osteoporosis treated with salmon calcitonin: A prospective study. Calcif Tissue Int 1995; 56: 181.
[14] Gruber HE, Ivey JL, Baylink DJ, et al. Long-term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Metabolism 1984; 33: 295.
[15] Sileghem A, Geusens P, Dequeker J. Intranasal calcitonin for the prevention of bone erosion and bone loss in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992; 51: 761.
[16] Mazzuoli GF, Passeri M, Gennari C, et al. Effects of salmon calcitonin in postmenopausal osteoporosis: A controlled double-blind clinical study. Calcif Tissue Int 1986; 38: 3.
[17] Montemurro L, Schiraldi G, Fraioli P, et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with salmon calcitonin in sarcoid patients. Calcif Tissue Int 1991; 49: 71.
[18] Ringe JD, Welzel D. Salmon-calcitonin in the therapy of corticoid-induced osteoporosis. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33: 35.
[19] Downs RWJr, Bell NH, Ettinger MP, et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women (In Process Citation). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1783.
[20] Lyritis GP, Tsakalakos N, Magiasis B, et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif Tissue Int 1991; 49: 369.
[21] Gennari C, Agnusdei D, Camporeale A. Use of calcitonin in the treatment of bone pain associated with osteoporosis. Calcif Tissue Int 1991; 49 Suppl 2: S9.
[22] Lufkin EG, Wahner HW, O'Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med 1992; 117: 1.
[23] Watts NB, Harris ST, Genant HK, et al. Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1990; 323: 73.
[24] Meschia M, Brincat M, Barbacini P, et al. A clinical trial of the effects of a combination of elcatonin (carbocalcitonin) and conjugated estrogens on vertebral bone mass in early postmenopausal women. Calcif Tissue Int 1993; 53: 17.
[25] Reginster JY, Deroisy R, LeCart MP, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal lumbar spine bone loss. Am J Med 1995; 98: 452.
[26] Ongphiphadhanakul B, Piaseu N, Chailurkit L, Rajatanavin R. Suppression of bone resorption in early postmenopausal women by intranasal salmon calcitonin in relation to dosage and basal bone turnover. Calcif Tissue Int.1998 May;62(5): 379-82.
[27] Trovas GP, Lyritis GP, Galanos A, Raptou P, Constantelou E. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteoporosis: effects on bone mineral density and bone markers. J Bone Miner Res. 2002 Mar; 17(3): 521-7.
[28] Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis Database Syst Rev. 2000;(2):CD001983
[29] Chesnut CH3 rd , Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med. 2000 sep;109(4): 330-1.
[30] Karachalios T, Lyritis GP, Kaloudis J, Roidis N, Katsiri M. The effects of calcitonin on acute bone loss after pertrochanteric fractures. A prospective, randomised trial. J Bone Surg Br. 2004 Apr; 86(3): 350-8.
[31] Gur A, Denli A, Nas K, Cevik R, Karakoc M, et al. Possible pathogenetic role of new cytokines in postmenopausal osteoporis and changes during calcitonin plus calcium therapy. Rheumatol. Int. 2002 Sep 22(5): 194-8.
[32] Cranney A, Tugwell P, Zytaruk N, Robinson V, Weaver B, et al. Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VI. Meta-analysis of calcitonin for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr. Rev. 2002 Aug 23(4): 540-51.