Tratamiento hormonal de la osteoporosis
Dra Selva Lima
El conocimiento de la fisiología y fisiopatología del tejido óseo nos permite actuar en forma preventiva o realizar tratamientos que logren mantener la densidad mineral ósea dentro de rangos fisiológicos o corregir aquellos factores que conducen al deterioro de la misma.
Cuando nos referimos a la osteoporosis en la mujer posmenopáusica nos situamos en la pérdida de masa ósea, que ocurre frecuentemente en la mujer que ha perdido función folicular ovárica (secreción estro progestacional), lo que corresponde a su menopausia.
Se conoce que la pérdida de masa ósea es multifactorial, siendo la disminución de los niveles de esteroides sexuales o su ausencia uno de los factores que la aceleran.
Por tanto al mencionar el tratamiento en este capítulo, se tratarán los aspectos vinculados al tratamiento hormonal con esteroides sexuales, con moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM), activadores selectivos tejido específico para estrógenos (STEAR), y una posible promesa en nuevas terapias para la osteoporosis: las estatinas, la leptina. También mencionaremos a los fitoestrógenos.
Tratamiento hormonal con esteroides sexuales
La utilización de los esteroides sexuales (estrógenos, progesterona y andrógenos) en la prevención y/o tratamiento de la pérdida ósea en la mujer posmenopáusica, se basa en el conocimiento acerca del importante rol que juegan en el metabolismo óseo estas hormonas.
Los estrógenos tienen un diverso rango de acción, que involucra crecimiento, diferenciación y función en muchos tejidos blanco. El mecanismo mediante el cual estas acciones se llevan a cabo aún no está bien establecido, pero son conocidos los mecanismos de acción mediados por vía genómica involucrando la interacción entre ligando-receptor, y la vía de los mecanismos no genómicos, que reconoce su mediación de rápida respuesta a la acción del estrógeno.
Se reconocen dos subtipos de receptores estrogénicos: alfa y beta, con diferente distribución tisular, lo que explicaría la diversidad de acciones de los distintos compuestos estrogénicos y afines. Los receptores de estrógenos son miembros de la superfamilia hormona-receptor nuclear, donde se reconocen aproximadamente 150 miembros. Los dos subtipos de receptores de estrógenos (alfa y beta) tienen varias isoformas y variantes de éstas. El primer subtipo de receptor estrógenos, el alfa, se clonó en 1986, el segundo subtipo, el receptor beta, fue descubierto más recientemente [1]. Estos dos subtipos de receptores varían en estructura y su localización genética se encuentra en diferentes cromosomas. El gen del receptor alfa se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6, y el gen del receptor beta está localizado en la banda q22.24 del cromosoma 14.
La distribución tisular de los receptores alfa y beta son diferentes, aunque algunos pueden coincidir en un mismo tejido. Los receptores beta se encuentran en las células de la granulosa (folículo ovárico), en la piel, mucosa intestinal, parénquima pulmonar, médula ósea , hueso , cerebro, células endoteliales y próstata. En contraste, los receptores alfa se encuentran fundamentalmente en endometrio, mama y estroma ovárico [2].
A nivel óseo se encontraron diferentes patrones de expresión de estos subtipos de receptores, y se demostró la presencia predominante de receptores beta en hueso trabecular y de receptores alfa en hueso cortical [3].
Los estrógenos intervienen en la rápida activación mitógena de la proteinkinasa activada de la línea celular osteoblástica, hecho recientemente reportado [4]. Además, las evidencias para efectos no genómicos de los estrógenos en los osteoclastos (rápida tiroxina-fosforilación de diversas proteínas) ha sido reportado luego de la administración de 17b estradiol [5].
Los receptores de estrógenos pertenecen a una familia de receptores hormonales esteroideos que incluye receptores para glucocorticoides, andrógenos, progestinas y mineralocorticoides [6], y pueden ser considerados como factor de transcripción ligando/ regulador.
Los receptores estrogénicos: alfa y beta, tienen diversos dominios de acuerdo a su función según el sitio del receptor activado [7, 8, 9,10].
Como se mencionó antes, la distribución tisular de los receptores estrogénicos es coincidente pero no idéntica y es menor en algunos tejidos donde ambos subtipos de receptores coexisten, además son en general célula-específicos, posiblemente indicando diferentes funciones.
La presencia de estos receptores de estrógenos fue reportado primeramente en los osteoblastos en 1988 [11,12], luego se encontraron en los osteoclastos [13] y posteriormente en los osteocitos [14]. Si embargo, la relativa proporción de la distribución de ambos subtipos de receptores estrogénicos aún resta ser establecida [15]. La localización celular de estos subtipos de receptores varía: en células osteoclásticas el receptor b se encuentra en el citoplasma [16] mientras que en los osteoblastos y osteocitos, éstos se encuentran en el núcleo.
El número de efectos inducidos por estrógenos en la expresión genética de los osteoblastos ha sido bien establecida [17, 18, 19, 20, 21].
Múltiples estudios han reportado receptores estrogénicos en los osteoclastos [13, 22, 23]. Los niveles de éstos en los osteoclastos son generalmente bajos, y se discute que los efectos antirresortivos de los estrógenos podrían ser en gran parte mediados por modulación en la producción de citokinas por las células en el microambiente óseo, más que por efectos directos en los osteoclastos, sin embargo la acción sobre los receptores estrogénicos directos no son despreciables [24, 25]. Los estrógenos disminuyen la proliferación y diferenciación de los precursores osteoclásticos e incrementan la apoptosis osteclástica, y aumentan el número de células estromales osteblasto-precursoras. Estos efectos, se cree son en gran parte mediados por vía de citokinas involucradas en la regulación de la actividad de osteoblastogénesis y osteoclástica [26, 27, 28].
Por tanto, los estrógenos actúan activamente en el metabolismo óseo, y su acción depende del tipo de receptor sobre el que interactúen, o bien sobre la modulación de diversas citokinas que intervienen en dicho metabolismo.
Dentro de las actividades estrogénicas se destacan: inhibición de la actividad osteoclástica y estímulo de la actividad osteoblástica, (las acciones a nivel osteoblástico se producen fundamentalmente por acción genómica).
Incrementan el número de sus propios receptores óseos. Estas acciones se manifiestan fundamentalmente a nivel del hueso trabecular.
Modulan la secreción endógena de calcitonina, inhiben la secreción de prostaglandinas, fundamentalmente las de la serie E, y disminuyen en un 50% la producción del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), así como de interleucinas :1, 6, 11. Incrementan los factores de crecimiento insulino-símiles (IGF) y de TGFb, que es un potente inhibidor de los osteoclastos, así como estimulador de la función osteoformadora de los osteoblastos.
Los estrógenos modulan la acción de la PTH en la célula osteoblástica [19], incrementan la expresión del receptor para 1,25 (OH) 2D, la hormona de crecimiento [29], y la progesterona [30]
Estimulan la producción de osteoprotegerina [31, 93].
Mejora la absorción intestinal de calcio y la reabsorción renal del mismo.
Es interesante destacar que la función del receptor de estrógenos en la célula endotelial ósea (in vitro), es secundario al rol de los estrógenos en la angiogénesis y por tanto da entrada potencialmente al osteoclasto a la remodelación de la superficie ósea.
El rol de los estrógenos en la regulación de la actividad osteoclástica es, por tanto, mediante un efecto sobre el número y actividad de éstos.
La forma de acción está determinada; ambas, por efecto directo en la inducción de citokinas, en la diferenciación y proliferación del osteoclasto y por modulación de la población celular osteoblástica estromal, que soporta la osteoclastogénesis. Algunos cambios en la actividad osteoclástica son probablemente mediados predominantemente, por efectos en la apoptosis celular.
Estas acciones de los estrógenos determinan un incremento en la densidad mineral ósea, mediante aumento en la pared ósea así como incremento en la conectividad de la estructura ósea [32]. Por tanto se observaron efectos anabólicos en el esqueleto con osteoformación y modulación de la remodelación ósea [33].
Con respecto a los receptores de progestágenos , se conocen menos los efectos de estos esteroides a nivel óseo. Se ha reportado la existencia de receptores de progesterona en las células osteoblásticas, con estimulación de la proliferación y diferenciación de estas células [34], particularmente con gestágenos derivados de la 19-nortestisterona [35], medroxiprogesterona [36] y su acción. Se observa fundamentalmente en la cortical ósea. Estos resultados no se han observados con otros gestágenos (norgestrel) [37].
Aún no hay suficiente evidencia de que la terapia esto-progestacional combinada, produzca una mayor reducción en el riesgo de fractura que la éstrogenoterapia sola [38].
Los andrógenos también parecen jugar un importante rol en el desarrollo y homeostasis ósea.
El receptor de andrógenos fue clonado en 1988 [39], y su presencia se demostró posteriormente en la línea celular osteoblástica [40].
En estudios posteriores se encontró la expresión de receptores androgénicos en condrocitos, osteoblastos, osteocitos, células mononucleares, células endoteliales de los vasos sanguíneos en la médula ósea. La afinidad parece ser similar tanto para la testosterona como la dihidrotestosterona [41].
Los andrógenos inducen estimulación y proliferación de los osteoblastos y, posiblemente, también su diferenciación [42], incrementan la expresión de TGFb RNAm [40, 43] e incrementan la sensibilidad de FGF y IGF-II [43]. Otros efectos demostrados en la célula osteoblástica incluyen inhibición de la respuesta del AMPc a PTH [44, 45] reduce la producción de prostaglandinas [46] e inhibe la producción de interleukina 6 por la célula estromal [47], así como incrementa la producción del colágeno tipo I [41, 45].
Los estudios acerca de la acción de los andrógenos exógenos sobre el esqueleto son escasos, pero parecen indicar fundamentalmente una preservación de la masa ósea predominantemente por reducción del turnover óseo [48]. Se reportan incrementos de la densidad mineral ósea mayor con andrógenos, que en los casos de tratamiento con estrógenos solos [49].
Tratamiento con estrógenos
Los estrógenos habitualmente utilizados en tratamiento de la mujer posmenopáusica, son productos naturales [50, 51, 52, 53].
Su utilización en cuanto a dosis, vías, tipos de compuestos y esquemas de aplicación dependen de cada paciente en particular.
La potencia de los estrógenos tiene una amplia variación entre unos y otros, por lo que no pueden compararse sus resultados biológicos o epidemiológicos.
El etinilestradiol es el más potente de los estrógenos, es un producto sintético, con una estructura alquilada lo que lo hace especialmente resistente a las enzimas hepáticas encargadas de su inactivación. Se absorbe rápidamente en tracto gastrointestinal, tiene una prolongada vida media plasmática de 26 horas, lo que explica en parte su elevada actividad estrogénica. Este producto se utiliza en los contraceptivos orales.
Estrógenos conjugados de equinos
Son utilizados en la terapia hormonal con mucha frecuencia. Contienen 10 estrógenos biológicamente activos que se conjugan con los receptores estrogénicos humanos, con 50 a 65% de sulfato de estrona, 20 a 35% sulfato de equilina y, en menor proporción, sulfato de 17 alfa dihidroequilina, entre otros. Sólo el sulfato de estrona es un estrógeno natural de la mujer.
Se obtienen de orina de yegua embarazada y tienen una potencia 100 veces menor que el etinilestradiol.
Las dosis utilizadas de estrógenos equinos conjugados varían entre 1.25 mg a 0,3mg, siendo la más frecuentemente utilizada los compuestos de 0.625 mg/día por vía oral.
Valerianato de estradiol
Es un estrógeno conjugado semisintético, resultante de la esterificación del estradiol natural con una potencia menor en 40% que la de los estrógenos conjugados equinos, por lo que 2 mg de valerianato de estradiol equivalen a 1,53 mg de estradiol y a 0,6mgr de estrógenos conjugados equinos.
De igual forma que sucede con el 17 beta estradiol, su administración por vía oral determina que la mayor parte del producto se transforme a estrona, lo que implica mayores niveles plasmáticos circulantes de estrona que de estradiol.
La relación estrona-estradiol varía de acuerdo a las etapas de la vida de la mujer. En la edad fértil la relación estrona-estradiol es 1-2, en la posmenopausia esta relación se invierte, estrona-estradiol 2-1. Cuando se realiza tratamiento por vía oral con estradiol micronizado o valerianato de estradiol, la relación pasa a ser de 4-1.
La dosis empleada de valerianato de estradiol es de 1 a 2 mg/día por vía oral, y
17b estradiol por vía oral a la dosis de 1 y 2 mg/día.
Estradiol transdérmico
17b Estradiol
La administración transdérmica de estrógenos evita el efecto de primer paso hepático y por tanto el estradiol llega al plasma sin sufrir cambios por las enzimas hepáticas ni inducir modificaciones en la concentración de las mismas.
Esta administración se realiza mediante parches transdérmicos o mediante la aplicación de geles.
Los parches se han diseñado para la liberación de 25, 50 y 100 mcg/día de estradiol. Su recambio se realiza entre 3,5 a 7 días luego de aplicado. Los más usados son los de 25 y 50mcg.
Contienen un reservorio de estradiol y una membrana semipermeable, recubierta por una lámina adhesiva.
Habitualmente son bien tolerados aunque, ocasionalmente, pueden provocar reacciones cutáneas locales que desaparecen al discontinuar el método.
La administración de estradiol en forma de gel consiste en cubrir una superficie corporal con el producto permitiendo la absorción casi inmediata del mismo.
Se utilizan 1,5 a 3 mg/día.
La vía nasal de administración de 17bEstradiol en dosis de150 a 300mcg por día, logra buena absorción de estrógenos, con menor proliferación endometrial, menor inducción de aumento de triglicéridos y menos aparición de síntomas como mastalgia. Esta presentación no está disponible en nuestro país.
Estriol
Este estrógeno no se puede convertir en estradiol a diferencia de la estrona. Cuando se administra por vía oral se conjuga en un 80 a 90% a glucurónidos y en un 10 a 20% a sulfato en el intestino. Posee un tiempo de retención nuclear corto, es un estrógeno exógeno muy débil, por lo que no tiene prácticamente acción endometrial.
Sus acciones estrogénicas son muy particulares y se manifiestan en forma selectiva, fundamentalmente a nivel de vagina, exocervix, uretra y trígono vesical, debido a su cinética propia.
Se utiliza principalmente en forma tópica, como cremas u óvulos. La crema se encuentra en presentación de 1mg/g en envases de 15gr. Los óvulos son de 0,5mg cada uno.
Los progestágenos se utilizan en pacientes con útero intacto, para evitar la proliferación endometrial, y en pacientes con antecedentes de endometriosis, asociados a la estrógenoterapia.
Pueden ser sintéticos o naturales y se utilizan por vía oral o transdérmica.
Pueden ser 19-norderivados como el acetato de noretisterona, cuya dosis es de 1mg a 10 mg por vía oral y de 0,125mg a 0,25 mg por vía transdérmica.
Derivados de la 17 hidroxiprogesterona, como la medroxiprogesterona. Las dosis utilizadas son de 2,5, 5 y 10 mg.
La progesterona micronizada, que es un progestágeno natural, se utiliza a la dosis de 100 a 300 mg vía oral.
También está disponible el Dispositivo Intrauterino con levonorgestrel, de libreación lenta local , 0,20mg/día, que logra buena protección endometrial
Otros gestágenos utilizados: drospirenona, trimegestona.
Los andrógenos que se utilizan en nuestro medio son: enantato de testosterona en forma parenteral intramuscular, ampollas de 250 mg .Se utilizan 125 mg cada dos meses en general para tratar trastornos de la esfera sexual.
Dehidroepiandrosterona (DHEA) por vía oral 25 a 50 mg.
Moduladores selectivos de receptores estrogénicos-SERM
Estos son compuestos que exhiben una actividad específica a nivel tisular, con efectos estrogénicos en algunos tejidos y antiestrogénicos en otros, de acuerdo a su capacidad de activación de los subtipos de receptores estrogénicos.
El primer compuesto conocido con estas características fue el clomnifeno, utilizado habitualmente en tratamientos de infertilidad, sin embargo el mejor ejemplo de estos compuestos fue el tamoxifeno, desarrollado como antiestrógeno para el tratamiento del cáncer de mama y, subsecuentemente, se observaron efectos estrogénicos de este compuesto a nivel del hueso y del endometrio. En pacientes portadoras de cáncer de mama tratadas con tamoxifeno se ha podido comprobar su acción preventiva en la pérdida de masa ósea [51]. Los estudios indican que su mecanismo de acción a este nivel es similar a los estrógenos, con efecto predominante en la reducción del turnover óseo (52-53), pero sus efectos a nivel endometrial son también estrógeno-agonista e incrementan el riesgo de desarrollar cáncer endometrial (54).
Por tanto se investigaron otros productos que tuvieran el efecto benéfico de los estrógenos a nivel del esqueleto y a nivel cardiovascular, pero sin los efectos adversos a nivel de la mama y el endometrio, basándose fundamentalmente en el predominio de acción de los subtipos de receptores estrogénicos, en forma agonista en hueso, sistema cardiovascular, y cerebro, pero con acción antagonista en mama y endometrio
Así se desarrollaron los estudios sobre el raloxifeno (el más conocido en nuestro medio), que es un benzothiofeno sintético, con acción agonista en hueso y sistema lipoproteico, pero con acción antagonista en cerebro ya que incrementa la sintomatología vasomotora dependiente de la deficiencia estrogénica, y sin estímulo en mama y endometrio.
Los estudios con raloxifeno, demostraron un efecto similar en el hueso al producido por los estrógenos (55-56-57) . De acuerdo a los mecanismos de acción, el mayor efecto es la prevención de la pérdida de masa ósea más que la restauración ósea (58), con significativa reducción en la incidencia de fracturas vertebrales (59-60).
Se han reportado incrementos de la densidad minera ósea de columna vertebral y cuello femoral de 1,6 a 1,2% en mujeres perimenopáusicas sanas y de 2,4 a 2,1% en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas durante 3 años, estos resultados representan incrementos de la densidad ósea algo menores que con la terapia hormonal estro-progestacional.
Estos estudios parecen indicar una respuesta del raloxifeno a nivel óseo algo más débil que la lograda con los estrógenos (61). Cabe destacar que el raloxifeno no tiene efectos agonistas ni en la mama ni en el endometrio, por lo que resulta en una buena alternativa de tratamiento en pacientes con riesgo o intolerancia a los estrógenos [62].
El raloxifeno se utiliza a la dosis de 60 mg diarios.
Actualmente existen en el mercado otros fármacos SERM.
Tibolona
La tibolona es una molécula sintética que tiene acciones estrogénicas, progestagénicas y androgénicas.
Es considerada el primer STEAR (activador del receptor selectivo tejido específico), actúa por vía del receptor como agonista y en forma selectiva tejido específico a través de la regulación mediante cambios en la actividad enzimática a nivel del prerreceptor
La forma de acción de esta molécula es: mediante la unión con el receptor alfa de estrógeno fundamentalmente en forma agonista, y mediante la regulación del prerreceptor de estrógenos través de la modulación enzimática y/o inducción del metabolismo tisular selectivo [87].
Los efectos clínicos fundamentales de la tibolona son: 1) preventivos de síntomas climatéricos y de la pérdida de masa ósea, 2) no estimula la mama ni el endometrio.
La tibolona, después de su administración por vía oral, es rápidamente metabolizada en el hígado a 3alfa OH y 3 beta OH tibolona y su D4 isómero, entre otros.
Los 3alfa y 3 beta OH tibolona actúan a nivel de los alfarreceptores de estrógenos.
Por tanto los metabolitos hidroxilados de la tibolona actúan fundamentalmente a nivel del receptor estrogénico, mientras que su D4 isómero actúa sobre todo a nivel de los receptores de progesterona y de andrógenos.
Las células óseas poseen receptores para estrógenos, progestágenos y andrógenos.
El incremento en la densidad mineral ósea observado con tibolona se observa cuando se administra combinado con antiprogestágenos y antiandrógenos, y no se presenta cuando se lo combina con antiestrógenos, por lo que su principal acción a nivel de las células óseas se produce a través de su acción en los receptores estrogénicos.
Los estudios realizados con tibolona en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis han demostrado incrementos de hasta 4,8% en columna lumbar y de 3,7% en cuello femoral [88, 89, 90, 91, 92].
La acción de la tibolona, por tanto, es tejido-específica y biológicamente diferente en cada tejido.
La dosis utilizada de tibolona es de 2,5 mg/día vía oral.
Estatinas
Las estatinas son los hipolipemiantes más empleados en la actualidad. Estas sustancias inhiben la síntesis de colesterol a partir de la conversión de hidroxi-metil-glucoroni-CoA(HMG CoA) a mevalonato, mediante la inhibición de su reductasa a nivel hepático. La mayoría de las estatinas son liposulubles y entran fácilmente a las células, algunas de las más nuevas (pravastatina y robuvastatina) son hidrosolubles y probablemente dependan de transportadores específicos de las células hepáticas para su ingreso al hígado.
Parecería que las estatinas estimulan el BMP2 (proteínas morfogenéticas del hueso tipo 2), estas proteínas incrementan la diferenciación osteoblástica [63].
El estudio llevado a cabo por F. Cosman, en Helen Hayes Hospital de New York en 2001, realizado en forma randomizada, en 14 mujeres con osteopenia de columna lumbar. Se les administró cerivastatina: 0,4 mg/día o placebo durante 12 meses. Los resultados arrojaron una franca reducción de los valores de los marcadores de resorción ósea (NTx y CTx urinario) de 16% (p=0.04) [64, 65, 66]. Otros estudios con diferentes estatinas mostraron resultados controversiales con respecto a su repercusión en los marcadores de resorción ósea [67].
Varios estudios demostraron la estimulación de la expresión en los osteoblastos por vía de la reducción fosfatidilinosil-kinasa, con promoción de deferenciación osteoblástica. [68]. Los estudios de Berthold HK, et al, también encontraron que los efectos de la atorvastatina administrados durante corto tiempo, parecen ser edad dependiente y dosis dependiente en la reducción de los marcadores de turnover óseo en mujeres posmenopáusicas. Similares resultados encontró Maritz et al [69].
Otros reportes [64] encuentran estos efectos óseos similares con simvastatina, pero no con atorvastatina. Estos resultados con simvastatina parecen ser dosis y tiempo dependiente; aumentan el ARNm de BMP2 y ARNm de la fosfatasa alcalina e inhibe la expresión del gen de la colagenasa 1, por tanto resulta en un efecto anabólico en el hueso, promoviendo la diferenciación de los osteoblastos [68].
A mayor tiempo de uso de estatinas, menor riesgo de fracturas [70, 71, 72].
En la evaluación de Cauley et al.[73] se encontró mayor densidad mineral ósea obtenido de DEXA en las usuarias de estatinas, estos resultados se observaron con aquellas pacientes que recibieron las estatinas más potentes; simvastatina, atorvastatina, no así con las de mediana o baja potencia: pravastina, lovastatina, fluvastatina [74, 75, 76, 93].
Sin embargo, los estudios demuestran que si bien se observa un aumento de DMO y una disminución del riesgo de fracturas en usuarias de estatinas, estos resultados aún necesitan de mayor investigación para que estas drogas puedan ser indicadas para tratar la osteoporosis.
No obstante, en aquellas pacientes portadoras de dislipemias, que requieren el uso de estas sustancias, adicionalmente también benefician su salud ósea.
Leptina
La leptina es una hormona que ha revolucionado los conocimientos fisiológicos en cuanto a la regulación del peso corporal. Tiene su origen en diversos tejidos, principalmente en el tejido adiposo. Es secretada a la circulación sanguínea y ejerce sus acciones a nivel cerebral y en otros tejidos, ocasionando pérdida de grasa, disminución del apetito, regulación del sistema inmune, y entre otras funciones se destaca su acción en la densidad mineral ósea. Las funciones de la leptina dependen del órgano blanco sobre el que actúe dicha hormona.
La leptina, por tanto, se produce fundamentalmente en el tejido adiposo (blanco y marrón), el estómago y las células estelares del hígado, así como por las células trofoblásticas placentarias y del amnios.
La leptina realiza la mayoría de sus acciones metabólicas mediante la interacción con sus receptores específicos localizados en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos.
A nivel del cerebro los receptores de leptina se encuentran en los plexos coroideos, en regiones hipotalámicas, en el hipocampo, cerebelo, corteza cerebral y endotelio capilar.
Con respecto a los tejidos periféricos se encuentran en pulmón, riñón, páncreas, corteza adrenal, ovarios, testículos, músculo esquelético, células hematopoyéticas, tejido adiposo y tracto gastrointestinal [77].
Existe actualmente evidencia seria acerca de la relación de la leptina con el metabolismo óseo. La leptina y su receptor se expresan a nivel del osteoblasto, y parecería que esta hormona estimula la proliferación osteoblástica [78] y la mineralización ósea e inhibe la osteoclastogénesis [79].
Según los estudios de T.Thomas [80], informa la hipótesis de que la leptina ejercería diferentes acciones en la masa ósea. A temprana edad la leptina estimula el crecimiento óseo y el tamaño óseo a través de efectos angiogénicos y condro-osteogénicos directos. También se reportan acciones centrales de la leptina en la diferenciación y desarrollo óseo [81].
Más tarde, puede disminuir la remodelación ósea en el hueso maduro, cuando el turnover óseo a nivel travecular es alto, mediante la estimulación de la vía de las osteoprotegerinas- RANKL [94]. La leptina tendría, además, efectos positivos en la formación ósea a través de la vía hipotalámica mediada en la periferia por el sistema nervioso simpático.
Las dos vías podrían contrabalancear dicho orden con positivos efectos periféricos existentes cuando ocurre resistencia central a la leptina, al comienzo de la obesidad [81].
Los estudios de Blain H, et al, demostraron que la leptina juega un importante rol en la predicción de la masa ósea en la mujer posmenopáusica y los mismos sugieren que la leptina podría ejercer un efecto protector en el hueso, limitando la excesiva resorción acoplado con la formación, asociada a la pérdida de hueso luego de la menopausia [82, 83].
Es de destacar que estos importantes y esclarecedores hallazgos se encuentran aún en el terreno de la investigación.
Fitoestrógenos
Estos son productos derivados naturales de plantas y cereales, que tienen una estructura similar a los estrógenos. Se considera su acción similar a los moduladores selectivos de receptores estrogénicos [84].
Al parecer estos productos tendrían mayor afinidad por los receptores beta, con menor acción sobre receptores alfa [94].
Aún se encuentran en el terreno de la investigación para valorar su verdadero impacto benéfico y sus efectos adversos en los diferentes tejidos.
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