Osteoporosis
Tomo 2

 

Tratamiento de la osteoporosis

Dra. Renée Souto

El objetivo del tratamiento en la osteoporosis será: prevenir el mayor deterioro del esqueleto y mejorar la masa ósea y/o la microarquitectura, con el propósito de tratar de reducir el riesgo de fractura.

Los tratamientos, tendientes a incrementar la masa ósea, están basados en drogas que inhiben la resorción ósea o estimulan la formación. Últimamente se ha introducido en el mercado el ranelato de estroncio que posee las dos acciones: antirresorción y estimulación de la formación. Para la adecuada intervención de estas drogas en la corrección del metabolismo óseo, es necesaria la administración de nutrientes y vitaminas, imprescindibles para el desarrollo y mantenimiento del hueso, como el calcio y la vitamina D.

La acción biológica del calcio ya ha sido tratada en otros capítulos de este libro, pero recordaremos algunos aspectos referidos a sus necesidades, absorción y consecuencias metabólicas, que incidirán en la eficacia de su administración.

Las dosis recomendadas de calcio son: en la mujer joven de 1 gramo por día; en la mujer posmenopáusica con terapia de reemplazo hormonal (TRH) 1gramo; en la posmenopáusica sin TRH 1,5 gramos por día; y en los mayores de 65 años de ambos sexos la dosis es de 1,5 gramos por día [5].

Recordar que la efectividad en la absorción de calcio disminuye con ingestas elevadas. Para una ingesta de 1 gramo la absorción es de 20%, para 0,5 gramo es de 30%. La absorción está también influida por una condicionante genética , hay individuos pobres absorbedores y “altos absorbedores ”, dependiendo del genotipo de receptores de la vitamina D (VDR) [5]. La capacidad de absorción del intestino humano para el calcio es también diferente según los distintos alimentos siendo, por ejemplo, del 30% para el calcio de los lácteos y del 20% para el calcio contenido en el pescado [27].

En cuanto a la repercusión metabólica , se debe tener en cuenta que después de la ingesta de calcio, por algunas horas, descienden la PTH y la resorción ósea. Un gramo por día de calcio desciende los valores basales de PTH y marcadores de resorción ósea en 10 a 20%. Es habitual que se indique el calcio por la noche, ya que se ha comprobado un aumento de la resorción ósea nocturna, pero éste es debido al reposo en cama y no a la PTH, por lo tanto no disminuiría por dar calcio en la noche o al acostarse [5].

En el tratamiento de la osteoporosis la administración únicamente de calcio tiene sólo un leve efecto sobre la masa ósea y la disminución de la resorción. Sin embargo, hay trabajos que muestran que la prescripción de calcio y vitamina D disminuye la incidencia de fractura [8, 13, 29]. De todos modos, el calcio es un coadyuvante obligatorio en todos los tratamientos de la osteoporosis [11, 12, 13, 32, 51, 53]. La vitamina D y sus metabolitos son necesarios en el tratamiento de la OP porque aumentan la absorción intestinal de calcio, aumentan la diferenciación de células precursoras, pueden estimular los osteoblastos y se requieren para la mineralización ósea. Además, se ha comprobado que la vitamina D tiene efecto positivo sobre la fuerza muscular, lo que puede contribuir a disminuir las caídas en los ancianos [5].

La vitamina D puede administrarse en su forma nativa o como sus metabolitos: la forma hidroxilada, el alphacalcidiol o como 1,25 (OH) 2 D3. Las necesidades diarias son de 400 a 1.000 UI/día, en los ancianos debe administrarse 1.000 UI/día. La cantidad necesaria para suprimir la PTH son 4.000 UI. No se reportan efectos adversos con dosis mayores a 10.000 UI/día. En una población de mayores de 60 años, estudiada en 1997 por Davson y Hughes, a la que se le administraron dosis de 700 UI de Vitamina D y 500 miligramos de calcio diarios durante tres años, disminuyeron las fracturas no vertebrales en 50%, aproximadamente [13]. El efecto de los metabolitos de la vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis es incierto [5, 34, 36, 56].

Drogas que estimulan la formación ósea

Entre las drogas que estimulan la formación ósea, las que han motivado mayor investigación clínica son:

•  la PTH , la proteína relacionada con la parathormona ( PTHrP ) y análogos,

•  las sales fluoradas,

•  las estatinas,

•  las sales de estroncio.

Ya que ningún antirresortivo ha demostrado inequívocamente su capacidad de impedir la fractura cuando la osteoporosis está establecida, hay una urgente necesidad de desarrollar drogas que estimulen la actividad osteoblástica para recuperar masa ósea. Para que esa ganancia de masa ósea disminuya la tasa de fractura, esa medicación no debe inducir efectos deletéreos en las propiedades biomecánicas del esqueleto.

-En ese sentido, la historia de los tratamientos de la osteoporosis con sales fluoradas ha tenido idas y venidas, y grandes controversias. Los estudios que evalúan los efectos sobre la masa ósea, la calidad del nuevo hueso sintetizado, y las tasas de fractura vertebral y no vertebral, tienen resultados discrepantes. Las diferencias dependen de la sal utilizada, de la dosis, de la duración del tratamiento y de la población tratada. La opinión general es que otras drogas han demostrado mayor eficacia antifracturaria, por lo que los fluorados no se consideran drogas de primera línea en el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, hay quienes sostienen que usando el monofosfato de flúor (MFF) a dosis correctas, en pacientes jóvenes durante un período adecuado, puede ser una medicación útil para ganar masa ósea.

Estatinas. Aumentan la actividad osteoblástica a través del incremento en la expresión de la proteína morfogenética del hueso 2 (BMP2). Inhiben la síntesis de mevalonato [50].

No se usan para el tratamiento de la osteoporosis. No hay estudios protocolizados para osteoporosis. En los estudios sobre protección cardíaca con el uso de estatinas y antioxidantes no se observaron efectos sobre las fracturas (Heart Protection Collaborative Study Group.Lancet 2002, 360: 7-22).

Ranelato de estroncio. Compuesto por un medio orgánico, el ácido ranélico y dos átomos de estroncio estable no radiactivo [50]. La comprobación in vitro que el ranelato de estroncio inhibe la resorción y estimula la formación ósea, lo convierten en la primera droga capaz de influenciar positivamente el proceso de remodelación ósea a través de un mecanismo no acoplado. En los estudios en fase tres de investigación se utilizaron 2 gramos por día para confirmar la eficacia antifracturaria en mujeres posmenopáusicas [44, 45].

El SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) evaluó el efecto en riesgo de fractura vertebral en 1.649 mujeres, con una edad media de 69 años. El TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) evaluó el riesgo de fractura periférica en 5.091 mujeres, con un promedio de edad de 77 años. Ambos estudios fueron multinacionales, randomizados, doble ciego, controlados con placebo, y se realizaron durante 5 años, habiendo tenido luego 3 años de análisis. El riesgo relativo de nueva fractura se redujo en 41% en ambos casos. El estroncio fue bien tolerado, sin efectos adversos. Se infiere que estamos ante un tratamiento efectivo y seguro para el tratamiento de la osteoporosis vertebral y periférica, con un doble mecanismo de acción [37, 38, 50].

Parathormona. La administración por cortos períodos de 100 microgramos (en dosis de 20 microgramos, o sea 450 U/día) de PTH mejora el balance cálcico en pacientes osteoporóticos, mientras que 750 U/día lo empeoran [47, 50]. Si se administran 450 U una vez por día, durante períodos cortos, disminuye la apoptosis de los osteoblastos y activa el cbfa1 con el consiguiente aumento de osteoblastos en número y función, lo que lleva a aumentar la masa ósea. Si la administración es continua, aumenta el RANK-L y disminuye la osteoprotegerina (OPG), produciéndose un aumento del turnover con balance óseo negativo. Su mecanismo de acción permite: aumentar la masa ósea trabecular y cortical, aumentar la fortaleza del hueso y la conectividad trabecular. Por lo cual, a la dosis de 20 microgramos, disminuye el riesgo de fractura, aumenta la densidad mineral ósea y es bien tolerado. Combinado con antirresortivos; ya sea antes, durante o después de la PTH; el porcentaje de incremento de masa ósea fue mayor, tanto en columna lumbar como en cadera, en los distintos estudios realizados [42]. La PTH y la OPG tienen efecto aditivo sobre las propiedades mecánicas. Se ha constatado asimismo que el efecto de la PTH se mantiene más tiempo que el de los antirresortivos solos después de suspender el tratamiento [43, 50].

Estos compuestos que han demostrado capacidad para reducir la fractura vertebral y no vertebral constituyen un nuevo paradigma en el tratamiento de la osteoporosis. El uso combinado o la administración secuencial de estos productos con antirresortivos será, seguramente, la opción terapéutica más efectiva y certera para el manejo de la osteoporosis en el futuro.

Inhibidores de la resorción ósea

Nos referiremos a aquellos de uso corriente en la práctica clínica:

- estrógenos,

-moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM),

-calcitonina y flavonoides,

-bifosfonatos.

 

Estrógenos. Han sido la terapia más ampliamente usada por varias décadas para la osteoporosis. Disminuyen el recambio óseo, manteniendo el acoplamiento entre resorción y formación. Previenen la pérdida de masa ósea a corto plazo. Su uso continuo reduce la pérdida de masa ósea y el riesgo de fractura de cadera en 30% [9].

Sin embargo, su efecto no es muy duradero, por lo que deben ser continuados indefinidamente, ya que a los diez años de suspenderlos, la densidad mineral ósea y el riesgo relativo de fractura son iguales en mujeres que recibieron terapia de reemplazo hormonal (TRH) a los de aquellas que no la recibieron [9, 57].

Como resultado de las dudas en el balance riesgo-beneficio, el Women Health Initiative (WHI) enroló 161.800 mujeres posmenopáusicas entre 50 y 75 años con TRH en numerosos trabajos. De los mismos surge clara evidencia de aumento de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes medicadas con estrógenos-progestina, por lo tanto tal tratamiento no debe ser continuado ni instaurado en pacientes con factores de riesgo para enfermedad coronaria. A pesar que los resultados de la otra línea de investigación del WHI (estrógenos solos versus placebo en mujeres histerectomizadas) no han sido aún presentados, si relacionamos estos ya conocidos con los del estudio del “corazón y terapia de reemplazo estrógeno/progestágeno” (HERS) se nos plantea como mucho más cuestionable el rol de la terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica como medida preventiva primaria de la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis [9, 25, 58].

Según el Million Women Study en 1.080.000 mujeres posmenopáusicas entre 50 y 64 años en el Reino Unido, las que recibían TRH desarrollaron más cáncer de mama y murieron por esta causa en mayor número que aquellas que no la recibían [19, 57]. Se estima que por el uso de TRH se incrementó en 20.000 el número de nuevos casos de cáncer de mama en el Reino Unido en la última década. Además la TRH duplica el riesgo de cálculos biliares y de trombosis venosa profunda [9].

Estos datos han cambiado radicalmente la actitud de los médicos y de las propias pacientes ante la TRH como tratamiento preventivo de la fractura osteoporótica.

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM). El concepto de estas drogas derivó de la observación que el tamoxifeno, usado para el tratamiento del cáncer de mama, tiene un efecto antiestrogénico en el tejido mamario y estrógeno-like sobre esqueleto y lipoproteínas [19].

El raloxifeno es el primero de la segunda generación de SERM ampliamente evaluado. Previene la pérdida ósea en la posmenopausa, reduce la incidencia de fracturas vertebrales y de nuevos casos de cáncer de mama en pacientes osteoporóticas, sin estimular el endometrio [1]. Según algunos autores no disminuye el riesgo de fractura de cadera en mayores de 60 años.

La observación de que los estrógenos juegan un rol importante en la osteoporosis de los hombres, y la confirmación de que este SERM previene la pérdida ósea e induce atrofia prostática en ratas orquidectomizadas, lo plantea como un posible tratamiento de la osteoporosis del hombre anciano [19].

Calcitonina . La calcitonina inhibe los osteoclastos. Tiene un efecto calciúrico y natriúrico. Su secreción es controlada por el calcio iónico. Desciende el calcio plasmático, lo que llevaría a un aumento de PTH que se mantiene hasta doce horas, por lo que siempre es necesario administrar calcio oral para impedir la respuesta de la PTH [6].

Está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Paget, hipercalcemia y osteoporosis posmenopáusica [7], para lo cual tiene menor efecto que los bifosfonatos, ya que el efecto sobre el hueso cortical es inconsistente y el tratamiento a largo plazo disminuye menos el turnover óseo que los bifosfonatos. Los marcadores de resorción ósea descienden alrededor de un 30% a los dos meses y suben rápidamente al suspenderla.

Su indicación más precisa es la fractura aplastamiento vertebral, donde se utiliza, sobre todo, por su efecto analgésico, que ocurre entre las 2 y 4 semanas [35]. Este efecto analgésico es multifactorial; se ha observado aumento de la beta endorfina después de la administración de la droga.

De sus efectos adversos lo más destacado son las molestias gastrointestinales, que se presentan en 8 a 10% de los casos, siendo menos importantes por vía nasal.

La formación de anticuerpos anticalcitonina ocurre en aproximadamente 40% de los pacientes después de seis meses y en 10% por cada seis meses adicionales [6].

Flavonoides. Los fitoestrógenos son compuestos vegetales con actividad estrogénica. En pequeñas cantidades se encuentran en casi todos los vegetales. Las isoflavonas están sobre todo en los porotos de soja. Pueden reducir la resorción ósea causada por la deficiencia estrogénica, pero para lograr ganancia de masa ósea se necesitan enormes cantidades [6].

La ipriflavona es un derivado sintético de la isoflavona. Tiene débil actividad estrogénica. Un estudio reciente, controlado con placebo, randomizado, doble ciego, con un gran número de mujeres posmenopáusicas, seguidas durante tres años, mostró que no tenía efecto sobre la pérdida ósea y provocó linfocitopenia.

Bifosfonatos. Estas drogas han sido desarrolladas en las últimas tres décadas para el diagnóstico y tratamiento del metabolismo óseo y cálcico. Su principal efecto es inhibir la resorción ósea.

El mecanismo de acción de los bifosfonatos ocurre a tres niveles íntimamente ligados entre sí: a) a nivel tisular , donde el efecto principal es descender el recambio óseo, afectando el número y actividad de las unidades multicelulares básicas; b) a nivel celular , alterando el reclutamiento, adhesión, apoptosis y actividad de los osteoclastos; c) a nivel molecular, conduciendo a los efectos celulares [23, 55] .

Los bifosfonatos ejercen también alguna acción sobre los osteoblastos, como disminuir su apoptosis y estimularlos a secretar inhibidores del reclutamiento de los osteoclastos. El rol in vivo de estos efectos no está claro [23].

Algunos pueden inhibir la mineralización. El etidronato en grandes cantidades inhibe la mineralización normal y ectópica, lo cual es una consecuencia indeseada en el tratamiento de la osteoporosis, pero lo hace útil para tratar enfermedades con calcificación ectópica y osificación.

Son empleados en enfermedades tumorales, dado que in vitro inhiben la adhesión de las células tumorales a la matriz mineralizada, disminuyen la multiplicación de células tumorales e inhiben la angiogénesis.

Actúan también sobre procesos inflamatorios articulares, donde además de disminuir la resorción ósea, disminuyen la inflamación articular, probablemente por acción sobre los sistemas fagocítico mononuclear e inmune.

Finalmente, datos recientes muestran que los bifosfonatos pueden reducir la destrucción del cartílago in vivo, lo que plantea la posibilidad de usar bifosfonatos también en el tratamiento de la artrosis [23].

Farmacocinética de los bifosfonatos. Los bifosfonatos estudiados hasta ahora, como el alendronato, etidronato pamidronato, risedronato y tiludronato se absorben, almacenan y excretan inalterados. La absorción intestinal de los mismos es baja, entre 1-10% de la cantidad ingerida. Parecería que cuanto más potente es el bifosfonato, más baja es la absorción. Los más nuevos bifosfonatos están en el punto más bajo de la escala, debajo del 1%. Existe una gran variación entre las distintas especies e intra especie, así como una gran variación individual e incluso en cada persona. La absorción disminuye si se ingiere con comida, especialmente en presencia de calcio, hierro, café, té o jugo de naranja. .El aclaramiento plasmático es muy rápido, 20-80% se deposita en el hueso y el resto se excreta en la orina. Se deposita en sitios de mineralización y bajo los osteoclastos. La vida media en el hueso es muy larga. La presencia prolongada en el hueso explica la acción a largo plazo.

La toxicidad es baja, dado el rápido clearance del plasma y tejidos blandos.

En animales, la toxicidad aguda es debida, sobre todo, a la hipocalcemia. Los primeros efectos crónicos extraesqueléticos son sobre el riñón. En el hueso, el primer efecto adverso a largo plazo, de compuestos con débil potencia antirresortiva, como el etidronato, es la inhibición de la mineralización. Los compuestos más potentes pueden producir una fuerte inhibición de la resorción provocando un cuado similar a la osteopetrosis. Ambas situaciones predisponen a las fracturas.

En humanos, los eventos adversos dependen del compuesto. Para el etidronato es una inhibición de la mineralización cuando se administra en grandes cantidades. Los compuestos que contienen N, cuando se administran por vía intravenosa, a dosis altas, inducen un síndrome de hipertermia durante 48 a 72 horas. Por vía oral, estos bifosfonatos pueden ocasionar efectos adversos gastrointestinales. En el caso del alendronato, éstos disminuyen con la administración semanal.

Se han descrito otros efectos adversos, pero de excepcional presentación.

Es importante recordar que la toxicidad varía mucho de un compuesto a otro [23].

Uso clínico de los bifosfonatos. Los bifosfonatos se han usado ampliamente durante los últimos 30 años para el tratamiento de las enfermedades metabólicas óseas, pero son recientes los estudios controlados adecuados para evaluar la eficacia en la reducción del riesgo de fractura de las mujeres osteoporóticas posmenopáusicas.

El etidronato fue el primer bifosfonato registrado en Europa. Los más usados en todo el mundo para el tratamiento de la osteoporosis y prevención de las fracturas han sido el alendronato y el risedronato. El ibandronato y el zoledronato están registrados para el uso en enfermedades óseas malignas y se encuentran en la fase III de investigación para la osteoporosis [16].

A continuación mencionaremos algunos de los datos más importantes de estudios randomizados, controlados con placebo, para valorar eficacia de los distintos bifosfonatos.

Etidronato. Está registrado para el tratamiento de la osteoporosis en varios países de Europa. Un meta-análisis de varios estudios [10] controlados con un seguimiento de 1-3 años demostró una reducción de la fractura vertebral con un riesgo relativo de 0.63 (95% CI 0.44-0.92), pero no se observaron efectos sobre las fracturas no vertebrales.

Clodronato. Su uso en la osteoporosis ha sido abandonado por la sospecha que podía inducir leucemia, a pesar de que ello no ha sido confirmado por un análisis cuidadoso de los datos y seguimiento de todos los pacientes tratados con clodronato. Está registrado para el tratamiento de la osteoporosis sólo en Italia [16, 40].

Pamidronato. Ha demostrado ser efectivo para prevenir la pérdida ósea trabecular y cortical en pacientes con osteoporosis inducida por corticoides a los que se les administró 150 mg/día durante un año. En un estudio realizado durante dos años en mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales mostró un aumento de la masa ósea de 7% en columna, 5.4% en trocánter femoral y 1.9% en cuerpo total. En hombres con cáncer de próstata avanzado y recurrente, sin metástasis óseas, tratados con agonistas de hormonas liberadoras de gonadotrofinas, el pamidronato a la dosis de 60 mg i.v. cada 12 o 18 semanas previno la pérdida ósea en columna y cadera. Está registrado para osteoporosis en algunos países de Sudamérica.

Tiludronato. Ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget ósea en Francia y Suiza. Se suspendió su uso para la osteoporosis por la falta de evidencia de reducción de fractura en la fase III de extensos trabajos [16, 48].

Alendronato. Aprobado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, no menopáusica e inducida por corticoides. Numerosos trabajos demuestran que disminuye la resorción ósea, aumenta la densidad mineral ósea y disminuye el riesgo de fractura vertebral y no vertebral [16].

El rol del alendronato en la prevención de la osteoporosis de la mujer posmenopáusica ha sido investigado en dos estudios. McClung y cols. estudiaron 447 mujeres en menopausia de 6-36 meses, randomizadas, a las que se les administró alendronato 5-10 mg/día o placebo durante 3 años o 20 mg/día de alendronato durante 2 años seguido de placebo durante el tercer año. Se observó que el alendronato, a la dosis de 5 mg/día o más, aumentó la DMO en columna, cadera y cuerpo total, y disminuyó los marcadores de resorción ósea. Hosking y cols., en un estudio sobre 1.174 mujeres de 60 años y menos, constataron después de 2 años, un incremento de 3.5% de la DMO en columna, 1.9% en cadera y 0.7% en cuerpo total, cuando se administraron 5 mg/día de alendronato [16].

La eficacia del alendronato a la dosis de 10 mg/día en la osteoporosis del hombre ha sido demostrada en dos trabajos doble ciego controlados con placebo que comprendieron 241 sujetos entre 31 y 87 años. El aumento de la DMO fue independiente del nivel de testosterona sérica libre, del estradiol sérico y de la edad [16]. Actualmente se usa la dosis semanal de 70 mg, que ha demostrado igual resultado sobre la resorción ósea y mejor tolerancia digestiva [26, 30].

Risedronato. El risedronato ha sido evaluado en múltiples trabajos, multinacionales, sobre miles de pacientes, tanto para osteoporosis posmenopáusica como de mayores de 60 años, demostrando disminución del riesgo de fractura vertebral y de cadera en 50% [4, 16, 21, 49].

El Hip Intervention Program enroló 9.331 mujeres osteoporóticas en dos grupos, de 70-79 años y mayores de 80 años, observándose reducción del riesgo de fractura de cadera en 40% para el primer grupo, no habiendo reducción de la fractura de cadera por encima de los 80 años [41].

Ibandronato. Distintos trabajos demuestran que aumenta la DMO administrado por vía oral ya sea en dosis diarias de 2,5 mg o en un régimen intermitente de 12 dosis de 20 mg día por medio repetidas cada tres meses. En un estudio sobre 3.000 mujeres osteoporóticas con fracturas, el uso de ibandronato con régimen diario o intermitente redujo el riesgo de nueva fractura vertebral en 60% y 50%, respectivamente. La incidencia de fracturas no vertebrales fue baja y no se redujo significativamente. Aún no se han publicado en forma completa los resultados de un estudio en fase III con ibandronato 0.5 o 1mg i.v. cada tres meses versus placebo.
Zoledronato. Es el bifosfonato más potente registrado para el tratamiento de la hipercalcemia maligna. La administración es intravenosa en dosis de 0.25, 0.50 o 1 mg cada 3 meses, o 4 mg en dos dosis a seis meses una de otra. Cualquiera de las modalidades, inducen una importante reducción de la resorción ósea, con un 50% de reducción del CTX sérico o del NTX urinario en un año [52].

Bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis. Perspectivas

En el momento actual, los bifosfonatos son las drogas que juegan el rol principal en el tratamiento de la osteoporosis. A pesar de que, como hemos mostrado, todos los trabajos destinados a evaluar su eficacia los colocan en la primera línea de elección para el tratamiento de la osteoporosis, se nos plantean todavía algunas interrogantes que deben ser resueltas:

¿Los diferentes bifosfonatos producen efectos diferentes?

-Los distintos BF varían ampliamente en su potencia para inhibir la resorción ósea.

-No está claro si afectan en forma diferente el balance entre resorción y formación óseas a la dosis equivalente a la necesaria para inhibir la resorción.

-No se sabe con certeza si tienen diferentes efectos sobre el balance óseo a nivel de las unidades multicelulares básicas (BMU)

-Algunos actúan a través de la vía del mevalonato. No hay evidencia clínica que esta diferencia influencie la respuesta terapéutica.

-El balance de acción de los BF puede variar a causa de la diferente afinidad por la hidroxiapatita del hueso [16].

¿Cuál es la reducción óptima del turnover óseo?

Hay evidencia creciente de que los pacientes con osteoporosis tienen un turnover aumentado y eso se traduce en un aumento de los marcadores de resorción ósea, por lo que se tiende a llevar esos valores a los de las personas jóvenes que no pierden masa ósea.

Sin embargo, hay cierto consenso en que la acumulación de bifosfonatos en el hueso por un período prolongado podría llevar a una excesiva reducción de la resorción ósea, lo que podría conducir a un hueso congelado (“frozen bone”). Esta posición está sustentada por datos provenientes de experiencias animales que mostraron ocurrencia de microfracturas con altas dosis de bifosfonatos.

Por otra parte, se señala en un trabajo reciente de Eastell y cols. [21] que el descenso rápido de los marcadores de RO con risedronato se relaciona con el tiempo en el que disminuye el riesgo de fractura, y que no hay mayor reducción de la tasa de fractura por debajo del 50% de reducción del turnover. Patrones similares de asociación entre reducción del turnover óseo y disminución del riesgo de fractura fueron hallados para el alendronato.

Estas observaciones nos llevan a plantearnos la cuestión más discutida en el tratamiento de la osteoporosis:

¿Cuál es la duración óptima de la terapia con bifosfonatos en la osteoporosis?

Estudios controlados versus placebo con alendronato y risedronato muestran que:

•  la mayor ganancia de masa ósea se observa durante el primer año, luego hay un pequeño pero significativo aumento en columna lumbar en los años siguientes hasta el séptimo año de tratamiento [16];

•  el patrón de crecimiento en DMO es similar, aunque de menor magnitud, en el fémur proximal, con mucho mayor aumento en el trocánter (hueso cancelar) que en el cuello (hueso cortical) [16];

•  en cadera, el aumento de DMO llega al máximo a los tres años [16];

•  la DMO de cuerpo total aumenta significativamente sólo durante los dos primeros años con alendronato [16].

Cuando se suspende el tratamiento:

-la magnitud de la disminución del recambio óseo y la existencia o no de una pérdida ósea significativa, dependen de la edad del paciente y de la dosis acumulativa total de bifosfonato [16].

-en la mujer posmenopáusica precoz tratada con alendronato durante 1-3 años, los marcadores de resorción ósea disminuyen significativamente en 6 meses, y la pérdida ósea recomienza en 1-2 años [16].

-en mujeres osteoporóticas mayores tratadas con alendronato durante 5 años, no hubo descenso significativo de la DMO en columna ni cadera por 2 años después de suspender el alendronato, y los marcadores de formación y resorción se mantiene normales también por 2 años. Incluso 5 años después de suspender el tratamiento el turnover permanece bajo y la DMO no desciende significativamente [16].

Con estos datos, diríamos que se puede suspender el tratamiento a los 5 años, pero lo que no está claro es si hay un efecto sostenido sobre la incidencia de fractura.

Aún no se sabe si los patrones de cambios en la DMO y en el recambio óseo son iguales para el risedronato que para el alendronato.

Por todo ello, no puede asegurarse aún cual es la duración óptima del tratamiento.

De acuerdo a los potenciales determinantes de riesgo de fractura, una vez que se suspende el tratamiento, se podrían plantear tres posibilidades:1) tratamiento de por vida; 2) cese del tratamiento cuando se alcanza la respuesta adecuada (no definida aún); 3) terapia intermitente después de alcanzar la respuesta adecuada.

En la práctica, nosotros establecemos diferencia entre las pacientes que reciben terapia antirresortiva porque tienen marcadores de resorción ósea elevados, pero que no tienen una osteoporosis de acuerdo a los criterios densitométricos, y aquellas que tienen una osteoporosis definida. Las primeras podrían recibir terapia antirresortiva durante 1 a 3 años, dependiendo de la edad y del T Score en la DMO (normal u osteopénico) y luego suspender, con controles periódicos de los marcadores de resorción y DMO. Las osteoporóticas deberían recibir la terapia antirresortiva por un mínimo de 5 años. En el último congreso mundial de la IOF se propuso una duración del tratamiento de 7 años. Deberán en todos los casos someterse a controles periódicos.

¿Terapia continua o intermitente?

El alendronato tiene mejor tolerancia en dosis semanales de 70 mg, pero dado que el descenso de los marcadores de resorción ósea no varía a través de una semana, este régimen puede considerarse como continuo.

Lo mismo ocurre con risedronato 35mg por semana en una dosis.

En cambio, el ibandronato administrado 24 días seguido de un período libre de 9 semanas, a los tres meses no modifica significativamente los marcadores de resorción ósea respecto al placebo, y ello se corresponde con reducción del riesgo de fractura no significativo. Por lo tanto, la eficacia antifracturaria no se ha demostrado con regímenes intermitentes de bifosfonatos, ya que el etidronato tampoco disminuía el riesgo de fractura no vertebral.

El rol de los diferentes agentes antirresortivos varía según se trate de fracturas vertebrales o no vertebrales, según los niveles de DMO, según los determinantes de factores de riesgo no esqueléticos (propensión a las caídas, disfunción neuromuscular, alteraciones de la visión),según el recubrimiento óseo. Estas observaciones tienen varias implicancias:1) no se puede extrapolar el efecto antifracturario vertebral a las localizaciones no vertebrales. La Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) requiere la evaluación de la eficacia antifracturaria de una nueva droga tanto a nivel vertebral como de cadera; 2) dada la importancia de la fractura de cadera como problema de Salud Pública, la eficacia de un tratamiento de la osteoporosis sobre la incidencia de la fractura de cadera necesita haber sido sometido a ensayos con pacientes con osteoporosis probada, con el objetivo de minimizar el rol de los factores de riesgo no esqueléticos relacionados con las fracturas; 3) la incompleta comprensión de los mecanismos de acción de los antirresortivos para explicar porque mejoran la fortaleza ósea en algunas localizaciones y no en otras, requieren mayor investigación y seguramente la aplicación de tecnología imagenológica más sofisticada.

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