CAPITULO 11

PATOLOGÍAS y TRATAMIENTOS:

INFLUENCIA SOBRE LOS MARCADORES BIOQUÍMICOS ÓSEOS.

Dr. Ramón Suárez Zaldu

Introducción

Si bien el objetivo de este capítulo es tratar más profundamente algunos aspectos que ayudan a una mejor comprensión de valores aparentemente inadecuados, de marcadores óseos observados en el contexto de un cuadro clínico o seguimiento terapéutico, comenzaremos haciendo una breve reseña de lo ya explicado en anteriores eventos o publicaciones [1].

•  Recordar que son inespecíficos de enfermedad

Los marcadores bioquímicos óseos son elementos extremadamente sensibles para el diagnóstico de perdedor y seguimiento terapéutico de la osteopenia, pero inespecíficos de enfermedad. Por lo tanto, todo hábito higiénico o dietético, medicamento o patología intercurrente que modifique el metabolismo óseo, afectará los valores de marcadores en el paciente.

En el momento de interpretar el resultado de los marcadores óseos, además de la densitometría ósea y la historia clínica del paciente debemos tener en cuenta cuatro puntos que sintetizamos en la tabla 1 .

_______________________________________________________________ (*) Patólogo Clínico, Jefe del Laboratorio Clínico de Instituto Nacional de Reumatología, ex Prof. Adj. de Patología Clínica, integrante del Grupo de Estudio de Osteoporosis de la Sociedad Uruguaya de Reumatología.

•  Respuestas a las preguntas más frecuentes

•  ¿Deben coincidir los valores de marcadores realizados en orina y en sangre?

NO, porque la muestra de orina es una cinética de varias horas del metabolismo óseo en el cual pudieron pasar diferentes cosas que influenciaron la muestra, mientras que la muestra sanguínea es una instantánea del metabolismo óseo. No obstante, en correctas condiciones de preparación del paciente, normalmente coinciden.

NO, porque cada técnica, ya sea que estudie la osteorresorción u osteoformación, tiene, desde el punto de vista analítico, mayor o menor sensibilidad o precisión e incluso un coeficiente de variación diferente (no confundir con sensibilidad o precisión respecto del valor diagnóstico)

•  ¿Deben coincidir los valores de los marcadores óseos con los datos densitométricos?

NO, porque mientras que la densitometría, e incluso el standard de oro la histomorfometría con doble marcación , estudian algunos puntos del esqueleto, los marcadores son la resultante del metabolismo de todo el esqueleto.

•  ¿Cómo se debe considerar el bajo valor de C telopéptidos encontrado en algunos pacientes tratados con antirresortivos?

Es un hallazgo relativamente habitual y se debe a la propia acción del antirresortivo.

Como ayuda para el clínico diremos que, en más del 90% de estos pacientes, al suspender el tratamiento, los marcadores vuelven a los límites de normalidad. En suma, es índice de efectividad terapéutica.

Una vez establecida internacionalmente la utilidad de los marcadores óseos, y que aprendamos a interpretar sus variables, queda por contestar otra pregunta frecuente:

•  ¿Cada cuánto tiempo deben ser realizados los controles?

Para los marcadores de resorción consensualmente se establecen tres meses, y para los de formación seis meses. Una vez realizada la toma basal, se instaura el tratamiento y se realiza una nueva determinación entre 90 y 120 días. Si mejoraron los valores 30%, concluimos que la terapia es eficaz y tan sólo necesita un control anual. Si no hubo una buena respuesta: se revé al paciente y se realiza un nuevo estudio a los tres meses, una mejoría implica que la corrección terapéutica fue correcta y sólo debe controlarse al año.

•  ¿Se obtienen mejores resultados usando más de un marcador, por ejemplo dos de resorción, o uno de formación y otro de resorción?

Como siempre pesa el costo-beneficio. Habitualmente obtenemos mejores resultados estudiando con profundidad pocos datos, que perdiéndonos en montañas de resultados paraclínicos.

Normalmente, basta con un marcador de resorción para el seguimiento, dado que el tratamiento está basado en antirresortivos, y dejamos, para casos particulares, los marcadores de formación. Por otra parte, estos últimos demoran normalmente seis meses en recuperarse, por lo cual pudimos haber perdido tiempo y dinero aplicando un tratamiento inadecuado, conclusión a la que se puede llegar más rápidamente con los marcadores de resorción.

•  Influencia de medicamentos y cuadros intercurrentes sobre los marcadores

El objetivo de este capítulo es plantear nuevos conocimientos acerca de influencias variables o cuadros que puedan modificar el valor hallado de marcadores óseos, tanto en la muestra basal como en el seguimiento evolutivo y terapéutico.

Hoy sabemos qué debemos pensar ante una disociación de los resultados con la historia clínica, además de los ya mencionados y clásicos mielomas, Paget, etc., en:

•  corticoterapia inhalatoria,

•  artroplatias,

•  virosis,

•  anorexia / desnutrición.

Son temas nuevos, en desenvolvimiento, y pensamos que poco a poco, una vez que se conozca más detalladamente la riqueza y ductilidad del metabolismo óseo, se irán agregando más fenómenos que lo influencian en la lista.

•  Corticoterapia inhalatoria

En materiales anteriormente publicados por la GEOSUR se trata la relación entre terapias corticoideas y osteoporosis. Se refiere principalmente a corticoides vía oral e intramuscular, definiendo o teorizando los mecanismos [2].

Debemos recordar que la absorción de corticoides es excelente también por piel y mucosas aunque, lamentablemente, cumplen con los mismos mecanismos que determinan sus efectos no deseados a nivel del metabolismo óseo.

Actualmente se usan corticoides inhalatorios como primera línea del tratamiento de cuadros asmatiformes crónicos, tanto en adultos como en niños. Cada vez se usan de forma más frecuente y a dosis mayores [3]. Es clara su ventaja dosis-beneficio respecto de los corticoides vía oral, en estos casos, sin embargo igualmente afectan el metabolismo óseo.

Si bien no se han observado complicaciones con dosis inferiores a los 1000 mcg/día, ya a estos niveles se encuentran elevaciones transitorias de marcadores de reabsorción , que pueden durar entre 24 a 72 horas. En tratamientos prolongados se ha descrito osteopenia, osteoporosis con fracturas a predominio axial y hueso trabecular.

Dada la frecuencia de estas terapéuticas y la dificultad de explicar al paciente que la inhalación no es inocua, por lo cual la dosis frecuentemente se autodetermina, en lo correspondiente a este capítulo diremos:

•  en pacientes con terapia inhalatoria corticoidea, preguntar dosis, última inhalación y tiempo del tratamiento, dado que modifican rápidamente los marcadores bioquímicos óseos

•  no deben realizarse determinaciones de marcadores óseos en las 24 a 48 horas posteriores a una corta terapia inhalatoria

•  en la terapia crónica, debe realizarse la toma de muestra para marcadores óseos de forma lo más diferida posible de la última inhalación

•  Efecto de las virosis sobre los marcadores metabólicos óseos

Ya se había observado que durante el curso de cuadros virales, el valor medio de los marcadores de remodelación ósea era comúnmente mayor. Este aumento se atribuía al reposo o menor movilización de la persona dado la astenia que habitualmente acompaña a éstos.

Actualmente se ha detectado la liberación de varias citoquinas proinflamatorias con acción inhibitoria de la osteogénesis y sobre todo estimulantes de la osteoclastolisis. Es así que se detectan:

•  citoquinas proinflamatorias: aumento de los niveles de factor de necrosis tumoral alfa de hasta seis veces, de interleuquina IL 1 de hasta cinco veces, así como aumentos más o menos aumentados de IL6 e IL2,

•  factor nuclear ligante kappa B,

•  factor estimulante de colonias.

Vemos así que con un cuadro viral intercurrente NO deben estudiarse los marcadores bioquímicos óseos. El testeo de estos debe postergarse por un período no menor a quince días luego de la total recuperación del paciente. Si bien recordamos que aún no se ha determinado con exactitud: cuándo, cuánto, por qué período, ni cuál es claramente el mecanismo por el cual se altera el metabolismo óseo durante un cuadro viral intercurrente.

•  Osteolisis periprotésica

En los pacientes con artroplastias, normalmente tienen valores de recambio óseo mayores que el adulto sano [4]. Eso se debe a:

•  formación de citoquinas inflamatorias periprotésicas,

•  estimulación de la osteoclatogénesis,

•  osteolisis periprotésica.

¿Qué es lo que debemos esperar? El paciente con artroplastias puede tener valores basales de marcadores bioquímicos más elevados que el paciente osteoporótico sin prótesis y, sobre todo, no se puede pretender que una vez tratado vuelva a los niveles normales esperados.

Luego del tratamiento pueden mejorar hasta un 30%, pero habitualmente permanecen en cifras mayores a las esperadas para la categoría de rango de referencia del paciente sin prótesis.

•  Anorexia y desnutrición

Tanto la anorexia, como la desnutrición crónica, tan poco tenida en cuenta durante la evaluación del paciente, se acompañan de un cuadro clínico marcado por: frecuente amenorrea, osteopenia, osteoporosis y elevación del recambio óseo [5].

Siendo que aproximadamente el 2%, entre niños y adolescentes, sufren de anorexia y que en este período se produce el mayor pico de masa ósea, (tabla 2) , que signará el futuro metabólico del paciente, este cuadro adquiere relevancia.

Es clara la repercusión de la anorexia y la desnutrición sobre el metabolismo óseo:

•  grupos problema: 50 a 72% de los pacientes tienen densitometrías < - 2.5 desviaciones standard,

•  grupos control: 22 al 28% de los pacientes tienen densitometrías entre -1 a 2.5 desviaciones standard,

•  esto se acompaña de un marcado aumento del recambio óseo,

•  esto se observa aun cuando la enfermedad dure un breve período de tiempo y la recuperación de los valores normales sea muy lenta.

La causa puede ser multivariable y, si bien se ha atribuido al déficit estrogénico, los mecanismos fisiopatológicos no están esclarecidos. No obstante, actualmente se toman las mismas consideraciones para la anorexia que para la desnutrición, pues durante ambas se observa:

•  disminución de factor de crecimiento,

•  marcada disminución del factor tipo insulino símil 1 (ILGF 1),

•  lenta recuperación de los niveles de ILFG 1 que acompañan la recuperación del peso corporal y, a su vez, del metabolismo óseo.

Queremos destacar que la participación del ILGF 1 en la afectación del metabolismo óseo en estos casos estaría apoyada por una observación realizada en el año 1998 por un grupo de trabajo de científicos uruguayos; integrantes del Grupo de Estudio de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología ( Dra. H. Havranek, Dra. G. Barreto, Dra. L. Labruna, Dr. Ramón Suárez ) en el Instituto Nacional de Reumatología; que pasamos a resumir:

Se tomó un grupo de 80 pacientes portadores de osteoporosis según los parámetros establecidos por la OMS, se les hizo un seguimiento clínico de 24 meses, en los que también se les realizó basal, a los 3 meses y cada año: OSTEOCALCINA, DESOXIPIRIDINOLINA, FOSFATASA ALCALINA ÓSEA, INTERLEUQUINA 1, FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA, ILGF 1 e ILGF 2. En todos los casos se realizó densitometría para ingresar al paciente a protocolo y fue repetida anualmente. En algunos casos se realizó histomorfometría con doble marcación, pre y postratamiento. Durante los 24 meses se administró una sustancia con probable efecto benéfico sobre la osteoporosis.

Los resultados obtenidos fueron:

•  CLÍNICA: no hubo accidentes fracturarios durante los 24 meses,

•  DENSITOMETRÍA: resultado indeterminado,

•  HISTOMORFOMETRÍA: se comportó como antirresortivo,

•  LABORATORIO: a) aumento paulatino de valores séricos de ILGF 1,

•  mejoría de los marcadores de recambio óse.o

En suma: el ILGF 1 parece ser un elemento importante en la homeostasis del hueso. Esta relación directa observada en nuestro país, entre ILGF 1 y los marcadores bioquímicos, apoya la teoría de que durante la anorexia y la desnutrición la disminución de esta citoquina sea factor determinante para la instauración de la osteoporosis. Su significado adquiere importancia actualmente, cuando hay tratamientos específicos para corregir el déficit de ILGF.

En lo que nos ocupa en este capítulo diremos que ante un aumento inesperado de los marcadores óseos, tanto en la toma basal como durante el tratamiento o evolución del paciente osteoporótico, debemos pensar en su estado nutricional y despistar una posible anorexia .

3. Conclusión

Tanto durante la determinación basal como cuando se observan marcadas variaciones durante el seguimiento terapéutico con marcadores bioquímicos óseos, que no parecen coincidir con el cuadro clínico, debemos pensar: a) medicamentos que afectan el metabolismo óseo, b) patologías o cuadros clínicos intercurrentes.

Algunos de estos factores son siempre tomados en cuenta (mieloma, metástasis, fracturas, etc.). Mientras que de otros recién comenzamos a tener conocimiento: virosis, artroplastias, corticoterapia inhalatoria, anorexia, desnutrición, etc. Por lo tanto antes de pensar que es un error analítico, y reiterar la determinación, vía costo-beneficio, debemos preguntar por influencias variables.

Los marcadores bioquímicos óseos serán siempre una ayuda para el clínico cuando sean realizados en condiciones adecuadas e interpretados meticulosamente pensando que el paciente es un todo.

•  Bibliografía

[1] Suárez R. Integrante del “Grupo de Estudio de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología”. Osteoporosis, Cap. 6, Caligráficos S.A., 2002, Montevideo.

[2] Ramagli A, Calegari M, Larrosa S, Souto R . Integrante del “Grupo de Estudio de Osteopatías de la Sociedad Uruguaya de Reumatología”.Osteoporosis, Cap. 9, Caligráficos S.A., 2002, Montevideo.

[3] Soccos R, et al. Boletín Terapéutico, 2002, vol. 17 Nº 9.

[4] Carmody E, et al. , A.C. of Rh., 2002.

[5] Argentey J, Munós M. XXIX Congreso Ped. de Tenerife, 2002.