CONTROL LOCAL Y ENDÓCRINO
DEL METABOLISMO ÓSEO
(Basado en la conferencia del Prof. R. Rizzoli en el
IOF Advanced Training Course on Osteoporosis, Lyon, febrero 2004)
Prof. Adj. Dra. Renée Souto
El normal desarrollo y función del esqueleto permiten la estación, la marcha y la alimentación, asegurando así la supervivencia del individuo. Pero lo que hace al concepto de esqueleto como órgano, son sus funciones de alojar y proteger la médula ósea y contribuir al mantenimiento de la homeostasis cálcica, a través de una actividad metabólica continua durante toda la vida.
A su vez, el calcio , junto a su rol en la hidroxiapatita para conferir rigidez y resistencia mecánica al esqueleto, juega también un rol central en numerosas funciones biológicas como: señalización intracelular, transmisión neuromuscular, contracción muscular, secreciones exocrinas y endocrinas y en la coagulación sanguínea.
La distribución corporal del calcio es de 1 kilo en el esqueleto, 4 gramos en las partes blandas y 300 miligramos en la sangre. Lo que define su intervención en las funciones biológicas es esa pequeña cantidad de calcio plasmático, por lo que es primordial mantener constante la concentración extracelular de calcio, y ello se logra gracias a un equilibrio en los flujos bidireccionales que existen entre los tres órganos que regulan la homeostasis cálcica: el riñón, el tubo digestivo y el esqueleto. Los flujos de calcio y fosfato regulan, a través de estos órganos, el metabolismo cálcico durante todo el crecimiento y toda la vida (Fig.1).
Figura 1. Regulación de la homeostasis cálcica. (Extraído R. Eastell en Bone Markers, 2000)
La remodelación ósea es el mecanismo por el cual el hueso se renueva constantemente, en un proceso coordinado de formación y resorción, adaptándose a los cambios y cumpliendo su rol de reservorio de calcio.
El modelaje óseo se refiere a los cambios en tamaño y forma que ocurren durante el crecimiento corporal.
A nivel celular, la formación (modelaje) y la remodelación dependen del nacimiento (reclutamiento), actividad y muerte (apoptosis) de las células óseas: osteoblastos y osteoclastos.
Estos mecanismos están controlados por:
- hormonas sistémicas y locales,
-citoquinas y factores de crecimiento,
-efectos de la carga mecánica en el esqueleto,
-factores genéticos.
A continuación analizaremos, de la forma más sencilla posible, como se realiza el control sistémico y como interactúan las hormonas sistémicas, las distintas citoquinas y factores sistémicos o producidos localmente, así como los factores genéticos, en la formación y resorción óseas.
Control sistémico del turnover óseo
El control hormonal del metabolismo cálcico puede ser atribuido, principalmente, a las llamadas hormonas reguladoras del calcio: hormona paratiroidea (PTH), calcitriol y calcitonina.
La regulación de las concentraciones de calcio plasmático depende, sobre todo, de la reabsorción tubular renal y de los efectos de la PTH en este proceso. Después del filtrado glomerular, 95% del calcio se reabsorbe: 60-70% en el túbulo proximal, vinculado a la reabsorción del sodio, y el resto en el asa ascendente y en el túbulo distal. A estos niveles (asa ascendente y túbulo distal) es donde influye la PTH.
La capacidad de absorción intestinal de calcio es controlada por el calcitriol, que estimula el transporte a través de mecanismos genómicos y no genómicos.
La otra fuente de calcio proviene de la remodelación ósea que moviliza 1% del calcio total cada mes (el turnover o recambio anual es del 10% del esqueleto) , y ello se realiza a través de flujos bidireccionales regulados por la PTH, el calcitriol y, en menor grado, por la calcitonina. Estas hormonas son muy importantes para regular los flujos de calcio y el balance neto entre los distintos compartimentos corporales (Fig. 1).
Otras hormonas sistémicas (tiroideas, hormona de crecimiento, glucocorticoides, esteroides gonadales), la insulina y otras sustancias circulantes: factores de crecimiento insulina-like, proteína relacionada a la PTH (PTHrP), interleuquinas producidas por los sistemas inmune y hematopoyético, así como sustancias producidas localmente: factor de transformación del crecimiento (TGF) y factor estimulador de colonias (CSF), pueden influenciar la remodelación ósea y en consecuencia los flujos bidireccionales de calcio. Estas sustancias influencian directamente el metabolismo del calcio o modifican la sensibilidad de las células a la PTH o al calcitriol.
Como ya se explicó, la PTH responde a los cambios en la concentración del calcio plasmático para lograr mantener esa constante. ¿Por qué mecanismo se produce esta respuesta? Ello se logra por la presencia de un sensor-receptor de calcio asociado a la membrana celular que está presente en las células paratiroideas, en las células C de la tiroides, células epiteliales renales y en el SNC.
A su vez, la PTH y la disminución de calcio y fosfato estimulan la síntesis de calcitriol a nivel renal, lo que aumenta la absorción.
Este mecanismo adaptativo se pierde en la vejez por disminución de la síntesis renal y una más baja respuesta al mismo. En la insuficiencia renal la disminución de masa renal es la causa de la disminución de calcitriol.
Control local del turnover óseo
¿Qué es lo que ocurre a nivel local?
Las hormonas sistémicas y/o distintos factores pueden actuar a nivel local, ya sea directamente o a través de la producción de citoquinas.
Es probable que el estímulo mecánico también actúe a través de la producción de citoquinas.
A su vez, los factores genéticos que regulan el desarrollo y función del esqueleto, como el gen cbfa1, para la diferenciación osteoblástica, y el sistema RANK, para los osteoclastos, actúan localmente a nivel celular.
La respuesta neta final estará dada por las interacciones entre varios agentes, la sensibilidad celular, y también posiblemente el lugar del esqueleto y/o el recubrimiento óseo. La misma sustancia que estimule o inhiba la formación o la resorción puede no tener el mismo efecto en todas las regiones del esqueleto.
Hablamos de turnover óseo porque cuando se completa el crecimiento óseo, por sus procesos básicos de osificación intramembranosa y osificación encondral, la remodelación, tanto del hueso cortical como trabecular, continúa en distintas proporciones; la tasa de remodelación cortical es de 2% por año y la trabecular de aproximadamente 10% por año, con un turnover óseo total de aproximadamente 10% del esqueleto.
El propósito de la remodelación es permitir al hueso adaptarse a los cambios en la distribución de las fuerzas mecánicas y reparar el microtraumatismo.
La remodelación requiere la acción coordinada de osteoclastos para remover huesos y osteoblastos para la formación.
Modulación de la formación ósea
Los osteoblastos se diferencian dentro del hueso trabecular a partir de células estromales de la médula ósea y fabrican una matriz extracelular que luego se mineraliza. Para la inducción de la formación es capital que se active el gen especifico cbfa1 u osterix (Fig. 2). Además, muchos factores de crecimiento estimulan la formación: factor de crecimiento insulino like (IGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y miembros de la familia del factor de transformación de crecimiento beta (TGFbeta) como la proteína morfogenética del hueso (BMP) (Esquema 1). Los osteoblastos y las células estromales también pueden producir factores que regulan la función celular ósea.
Esquema 1.
La PTH , la PTHrP y las hormonas tiroideas pueden influenciar la función osteoblástica.
La administración local en modelos animales de TGFbeta, FGF y BMP estimula la formación ósea.
De todos modos los efectos sobre el balance óseo dependen del mecanismo de acoplamiento con la resorción . No todo aumento en la formación se asocia con ganancia neta de hueso si el balance no está positivamente influenciado. El mecanismo del acoplamiento puede estar influenciado, como ocurre por ejemplo con la PTH, por la cinética de la exposición al agente. Una exposición crónica a niveles de PTH elevados aumenta el turnover, pero con balance óseo negativo. La administración intermitente de PTH aumenta el turnover y el balance es positivo, con aumento de la masa ósea y de la fortaleza del hueso.
Recientemente se le atribuye un rol como modulador de la formación ósea al sistema nervioso central. En modelos experimentales se disminuye la formación ósea por acción hipotalámica, actuando como mediador periférico el sistema adrenérgico.
Influyen también en el desarrollo óseo la vía de señalización de la LRP5 (lipoproteína 5) y la vía de señalización Wnt.
Figura 2. Líneas celulares de osteoblastogénesis. (Extraído R. Eastell en Bone Markers, 2000)
Modulación de la resorción ósea
La principal célula de la resorción es el osteoclasto, que se diferencia a partir de la stem cell hematopoyética o del osteoblasto bajo la dirección de citoquinas como factor estimulante de las colonias de macrófagos (MCSF), interleuquinas IL1, IL11 y otros factores.
Los principales reguladores del reclutamiento y acción de los osteoclastos son unas sustancias pertenecientes a las familias del TNF y receptores del TNF, los sistemas RANK y RANK-LIGAND (activador del receptor N KAPPA). El RANK-LIGAND, o factor de diferenciación de osteoclastos, se une al receptor específico RANK conduciendo a la diferenciación y activación de los osteoclastos (Fig. 3).
El RANK-L se encuentra en la superficie de las células estromales, osteoblastos o algunas células inmunes. En la artritis reumatoide, por ejemplo, las células sinoviales pueden expresar RANK-L que, junto a las citoquinas inflamatorias, producen la pérdida ósea inflamatoria.
Los factores que estimulan la resorción ósea pueden estar influenciados por cambios hormonales sistémicos. En la deficiencia estrogénica, la resorción ósea depende de IL-1, IL-6, IL-11 y TNF alfa.
La resorción ósea es inhibibida por: IL-4, IL-10, IL-13, IL-18, interferon gama (IFNgama). El antagonista del receptor de la interleuquina1 (IL1ra) y la osteoprotegerina u ODIF (factor inhibidor de la diferenciación de osteoclastos ) son compuestos de la familia del TNF alfa y sus receptores. Impiden al RANK-L interactuar con el RANK (Esquema 2).
Esquema 2
Estos factores son los determinantes del proceso de acoplamiento óseo y su producción está modulada tanto por hormonas sistémicas como factores locales: PTH ; calcitriol, estrógenos, esteroides, BMP, interleuquinas, factores de crecimiento y prostaglandina.
De manera que este sistema constituye la vía final común de los factores locales y sistémicos que modulan la resorción ósea, y está implicado en varias patologías caracterizadas por la resorción ósea.
Fuera del metabolismo óseo, interactúan con células inmunitarias, modulan interacciones en vías implicadas en las células dendríticas y modulan la activación y producción de anticuerpos por el linfocito B.
Dado que estas sustancias participan en la resorción ósea de: la carencia estrogénica, la patología ósea maligna y las enfermedades inmunitarias, el impacto terapéutico potencial de la osteoprotegerina ha motivado múltiples trabajos de investigación.
Figura 3. Diferenciación y activación de osteoclastos. (Extraído R. Eastell en Bone Markers, 2000)
Hemos repasado el control sistémico del metabolismo cálcico y el turnover óseo, los factores genéticos, locales y hormonales que participan en la formación y resorción ósea, la influencia de la carga mecánica sobre los mismos, así como la importancia del acoplamiento en la remodelación ósea, necesaria para la adaptación del hueso a los cambios y al mantenimiento de la homeostasis cálcica.
Alteraciones en la cantidad o calidad del hueso obtenido conducen a las diferentes enfermedades óseas.
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